173362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-deutero-3-fluor- D-alanin előállítására a megfelelő L-izomerből
3 173362 4 punk, amelyet előnyösen izopropanol és víz elegyéből történő átkristályosítással tisztítunk. Az L-2-klór- és az L-2-bróm-intermedier reakcióját nátriumaziddal' előnyösen úgy végezzük, hogy a reagenseket dimetilformamidban összekeverjük, majd a 5 reakcióelegyet szobahőmérsékleten alaposan összerázzuk. Ilyen körülmények között a reakció körülbelül egy nap alatt végbemegy. Az így kapott D-2-azido-2- -deutero-3-fluor-propionsavat ezután katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, amelynek során a 2-azido- 10 -csoportot 2-amino-csoporttá redukáljuk, és így 2- -deutero-3-fluor-D-alanint kapunk. Ez az eljárás lehetővé teszi, hogy a 2-deutero-3-fluor-alanin L-izomeijét közvetlenül D-izomerré alakítsuk. Amint már ismertettük a 2-deutero-3-fluor-D-alanin 15 antibakteriális hatással rendelkezik. A 2-deutero-3-fluor-DL-alanin rezolválásakor kapott 2-deutero-3-fluor-L-alanin izomer általában nem kívánt melléktermék, annak ellenére, hogy maga is rendelkezik csekély antibakteriális hatással. A találmány szerinti eljárás elő- 20 nye, hogy a 2-deutero-3-fluor-DL-alanin rezolválásakor kapott L-izomert (a szokásos racemizálási és ismételt rezolválási művelet helyett) közvetlenül 2-deutero-3-fluor-D-alaninná alakítjuk. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korláto- 25 zása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. 21,4 g 2-deutero-3-fluor-L-alanint feloldunk 250 ml 6 n vizes hidrogénbromidban. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük és a hőmérsékletet 0-5 °C-on tartva 22 g nátriumnitritet adunk hozzá kis adagokban. A teljes reagensmennyiség hozzáadása után az oldatot 3 órán át 0 °C 35 hőmérsékleten tartjuk, metüén-kloriddal extraháljuk, majd a metilén-kloridos oldatot magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott L-2-bróm-2^deutero-3-fluor-propionsavat frakcionált vákuumdesztillációval tisztítjuk. 40 3,0 g L-2-bróm-2-deutero-3-fluor-propionsavat acélbomoába töltünk és 30 ml folyékony ammóniát adunk hozzá. A bombát ezután lezárjuk és öt napon át szobahőmérsékleten tartjuk. Az ammóniát elpárologtatjuk és a nyers 2-deutero-3-fluor-D-alanint izo- 45 propanol és víz 50%-os elegyéből átkristályosítva tisztítjuk. Hozam: 10%, op: 169 °C, [a]20 = —92° (c = 2%, 1 n vizes sósavoldatban). D Az előzőhöz hasonló módon 2,0 g L-2-bróm-2-deuiero-3-fluor-propionsavat feloldunk 20 ml dimetil- 50 -formamidban, majd az elegyet 1,0 g nátriumazid hozzáadása után 25 °C hőmérsékleten 24 órán át keverjük. Az elegyet ezután vízhez öntjük és éterrel extraháljuk, majd az éteres extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és szűrjük. A szűrlethez körülbelül 20 55 ml e tan olt adunk, és a kapott D-2-azido-2-deutero-3- -fluor-propionsav-oldatot 0,5 g 5%-os palládium-tartalmú palládium-szén katalizátor jelenlétében hidrogénnel redukáljuk. A katalizátort szűrve és az oldószert vákuumban elpárologtatva 10%-os hozammal 2- -deutero-3-fluor-D-alanint kapunk, amelyet vizes izopropanolból történő kristályosítással tisztítunk. A termék fizikai állandói azonosak a fent közöltekkel. 2. példa 21,4 g 2-deutero-3-fluor-L-alanint feloldunk 250 ml 6n vizes sósavoldatban. Az oldatot 0 °C-ra hűtjük és 22 g nátriumnitritet adunk hozzá kis adagokban, miközben a hőmérsékletet 0—5 °C-on tartjuk. A teljes reagensmennyiség hozzáadása után a reakcióelegyet 3 órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk. A kapott oldatot metilénkloriddal extraháljuk, a metilénldoridos extraktumot magnéziumszulfát felett szárítjuk és a metilénkloridot vákuumban lepároljuk. A kapott L-2-klór-2-deutero-3-fluor-L-propionsavat frakcionált vákuumdesztillációval tisztítjuk. 3,0 g L-2-klór-2-deutero-3-fluor-propionsavat acélbombába töltünk és 30 ml folyékony ammóniát adunk hozzá. A bombát lezárjuk és öt napon át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az ammóniát elpárologtatjuk és a nyers 2-deutero-3-fluor-D-alanint 50%-os izopropanol-éter elegyből átkristályosítva tisztítjuk. Az előzőhöz hasonló módon 2,0 g L-2klór-2-deutero-3-fluor-propionsavat feloldunk 20 ml dimetil-formamidban. Ezután az elegyhez 1,0 g nátriumazidot adunk, és 24 órán át keverés közben 25 °C hőmérsékleten tartjuk. Az elegyet vízbe öntjük, a D-2-azido-2-deutero-3-fluor-propionsavat katalitikus hidrogénezésnek vetjük alá, és a terméket 50%-os izopropanol-éter elegyből átkristályosítva tisztítjuk. Ekkor a 2- -deutero-3-fluor-D-alanint kapunk. A végterméket mindkét esetben 10%-os hozammal kapjuk. A termék állandói azonosak a fent közöltekkel. Szabadalmi igénypont Eljárás 2-deutero-3-fluor-D-alanin előállítására a megfelelő L-izomerből, azzal jellemezve, hogy 2-deutero-3-fluor-L-alanint vizes hidrogénhalogenid-oldatban oldunk és nátriumnitrittel reagáltatunk, a kapott L-2-deutero-2-halogén-3-fluor-propionsavat a) folyékony ammóniával reagáltatjuk, vagy b) dimetilformamidos közegben nátriumaziddal reagáltatjuk és a kapott D-2-azido-2-deutero-3-fluor-propionsavat katalitikusán hidrogénezzük, végül a kapott vegyületet ismert módon elkülönítjük a reakcióelegyből. ________A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója 79.7941.66-42 Alföldi Nyomda, Debrecen — Felelős vezető: Benkő István igazgató 2
