173362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-deutero-3-fluor- D-alanin előállítására a megfelelő L-izomerből
MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS 173362 ORSZÁGOS Bejelentés napja: 1976. II. 24. (ME-1954) Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: 1975.11.24.(552 474) Közzététel napja: 1978. X. 28. Nemzetközi osztályozás: C 07 C 101/10 & TALÁLMÁNYI HIVATAL , í Megjelent: 1980. VII. 31. Feltaláló: Szabadalmas: Reinhold Donald Floyd vegyész, North Plainfield, Merck and CO., Inc. Rahway, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Eljárás 2-deutero-3-fhior-D-alanin előállítására a megfelelő L-izomerből 1 A találmány tárgya új eljárás a 2-deutero-3-fluor-D-alanin előállítására a megfelelő L-izomerből. Ez a vegyület gram-pozitív és gram-negatív patogén baktériumok növekedését gátló antibakteriális hatással rendelkezik. 5 A D-izomer közvetlenül a 2-deutero-D-alanin vizes hidrogénfluoriddal és fluoroxitrifluormetánnal UV besugárzás mellett végzett fluorozásával állítható elő (1 367 674 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírás). A racém 3-fluor-DL-alanin előállítását a Justus Lie- 10 bigs Ann. Chem. 708,75 (1967) közlemény ismerteti. Ez a közlemény nem számol be arról, hogy a DL-izomer-elegy hogyan választható szét az egyedi izomerekre, és arra vonatkozólag sem tartalmaz utalást, hogy az L-izomer müyen módszerrel alakítható át 1 * * * * * * * * * * * * * 15 D-izomerré. A 2-deutero-3-fluor-D-alaninnal szerkezetileg rokon fluorozott aminosavak előállítását ismerteti a Chem. Abstr. 54, 12096Í (1960) referátum. Az ott ismertetett vegyületek rákellenes hatással rendelkeznek. Ezek 20 az ismert vegyületek nem deuterált származékok, és az aminosavakat racém állapotban tartalmazzák. Tekintettel arra, hogy a 2-deutero-3-fluor-alanin lehetséges izomeijei közül a D-izomer rendelkezik a legelőnyösebb biológiai aktivitással, szükség van arra, 25 hogy a 2-deutero-3-fluor-DL-alanin rezolválásakor kapott L-izomert átalakítsuk a megfelelő D-izomerré. A találmány tárgya eljárás 2-deutero-3fluor-D-alanin előállítására a megfelelő L-izomerből. A találmány értelmében a következőképpen járunk el: 2-deutero-3 30 173362 2-fluor-L-alanint vizes hidrogénhalogenid-oldatban oldunk és nátriumnitrittel reagáltatunk, a kapott L-2- -deutero-2-halogén-3-fluor-propionsavat a) folyékony ammóniával reagáltatjuk, vagy b) dimetilformamidos közegben nátriumaziddal reagáltatjuk és a kapott D-2-azido-2-deutero-3-fluor-propionsavat katalitikusán hidrogénezzük, végül a kapott terméket ismert módon elkülönítjük a reakcióelegyből. Az első reakciólépésben vizes hidrogénhalogenid-oldatként erősen savas (előnyösen 6n) vizes oldatokat, célszerűen vizes sósav- vagy vizes hidrogénbromid-oldatot használunk fel. A 2-deutero-3-fluor-L-alanin vizes hidrogénhalogenid-oldattal készített oldatához nátriumnitritet adagolunk, és a kapott elegyet 3 órán át 0 °C körüli hőmérsékleten tartjuk. Az így kialakított L-2-halogén-2-deutero-3-fluor-propionsavat előnyösen vizzel nem elegyedő szerves oldószerrel, például metilénkloriddal végzett extrakcióval nyerjük ki a savas reakcióelegyből, majd az extraktumot vákuumban bepároljuk. A kapott L-2-halogén-2-deutero-3-fluor-propionsavat frakcionált vákuumdesztillációval tisztítjuk. Az L-2-halogén-2-deutero-3-fluor-propionsav ammóniával történő reagál tatását zárt tartályban, nyomás alatt, szobahőmérsékleten végezzük; reagensként folyékony ammóniát használunk. Ilyen körülmények között a reakció 5 nap alatt megy végbe. Az ammónia elpárologtatása után 2-deutero-3-fluor-D-alanint ka-
