173345. lajstromszámú szabadalom • Eljárás helyettesített propán-2-ol-származékok, ezek nikotinsav-észterei, valamint ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
21 173345 22 17. példa 3-[4'-(2-metoxi-karboniletil)-fenoxi]-l-(4'-terc-butil-fenoxi)-propán-2-olt tartalmazó gyógyszer előállítása 500 g 3-[4'-(2-metoxi-karboniletil)-fenoxi]-l-(4'-terc-butil-fenoxi)-propán-2-olt 500 g polietilénglikollal összekeverünk és Scherer eljárás szerint 2000 ovális kapszulába 500 mg anyagot töltünk. 18. példa 3-(4'-metoxi-karbonil-fenoxi)-1 -(4'-klórfenoxi)-propán-2-ol-nikotinsav-észtert tartalmazó gyógyszer előállítása 500 g 3-(4'-metoxi-karboniI-fenoxi)-l-(4'-klórfenoxi)-propán-2-ol-nikotinsav-észtert 500 g növényi olajjal elegyítünk és a Scherer eljárás szerint 2000 lágyzselatin-kapszulát (7,5) megtöltünk 500 mg tartalommal. 19. példa Farmakológiai vizsgálatok 1. Orális elviselhetőség A tesztvegyületeket NMR—I törzshöz tartozó 15— 20 g súlyú egereknek adagoljuk be orálisan, majd meghatározzuk az akut toxicitást. Az LD50-értékeket Litchfield—Wilcoxon [J. Pharmak. exp. Therap. 96, 99 (1949)] módszerrel számoltuk ki, és a kezelés 8. napjára vonatkoznak. A Clofibrat LD50 értéke 1900 mg/kg. A találmány szerint alkalmazott anyagok sokkal jobban elviselhetők és jobbak a Clofibratnál. 2. Lipid-csökkentő hatás A lipid-csökkentő hatást 10 normálisan táplált („ssniff-táplálék) normális lipaemiás hím, 200—220 g súlyú Wistar-patkányokból (Ivanovas—Kissleg) álló csoporton vizsgáltuk. A tesztvegyületeket 0,25%-os agar és 0,85%-os nátrium-klorid vizes oldatában feloldjuk és orálisan adagoljuk. 4 x 100 mg/kg-ot adagolunk be az állatoknak 3 napon át, majd egy négynapos táplálék-megvonás után az állatokat szivén szúrva véreztettük. (H. Enomoto és R. Zschocke, 3. Int. Symp. Atheroscl. Berlin, 1973, Abstr. 238.) A vérsavó lipid szintjét Technikon Autoanalizátorral határoztuk meg. Az összkoleszterin (TC) szintet a Liebermann—Buchard-reakcióval határoztuk meg. A trigliceridek (TG) kvantitatív analízisét Eggstein és Kreutz szerint végeztük [Kiin. Wschr. 44, 262 (1966), az autoanalizátorra módosítva]. A lipid-csökkentő hatást az összkoleszterin és a triglicerid szint százalékos csökkenésében fejeztük ki a kontrolihoz képest. A fent leírt kísérleti körülmények között a Clofibrattal az összkoleszterin szintet átlagosan 37,4± 13,6%-kal és a trigliceridszintet 50,4± 20,0%-kaI (mindig X± Sx) sikerült csökkenteni. A tesztelt vegyültek legalább egy értékkel bizonyultak jobbnak a Clofibratnál. 8. táblázat A triglicerid (TG) és az összkoleszterin (TC)-szint csökkentése százalékosan a patkány szérumban a tesztvegyületek orális alkalmazása után Vegyúlet száma Csökkenés % TG X±Sx TC X±Sx í. 63,8± 17,2 47,9± 10,2 2. 60,2± 8,4 40,4± 24,3 3. 68,6± 11,0 35,9± 18,1 4. 74,2± 13,4 53,0± 7,5 5. 54,6± 28,3 15,5± 14,7 6. 78,1± 11,2 28,5± 10,0 7. 73,2± 8,3 32, I± 18,1 8. 52,1± 7,7 17,3± 26,0 9. 87,9± 11,9 44,5± 17,5 10. 77,4± 8,5 38,4± 5,6 11. 40,2± 10,5 76,1± 3,7 12. 67,0± 15,7 40,3± 10,8 13. 79,7± 10,4 50,4± 7,3 14. 64,8± 17,7 22,9± 5.2 17. 83,4± 8,8 55,8± 7,1 18. 68,3± 23,1 34,4± 6,9 19. 72,9± 6,1 44,9± 8,0 22. 79,0± 10,7 46,9± 11,4 23. 77,9± 5,5 40,9± 9,3 26. 81,0± 5,2 25,8±23,7 28. 64,6± 16,9 30,8± 9,7 29. 62,3± 10,7 12,7± 12,5 30. 69,3± 15,9 12,1± 8,6 31. 63,6± 18,5 33,3± 17,6 35. 79,2± 9,0 51,9± 9,3 37. 71,9± 13,5 32,8± 13,7 38. 53,0i 17,6 12,3± 14,6 40. 59,4± 14,7 9,6± 9,1 43. 71,0± 12,5 37,2± 13,8 45. 75,8± 17,1 51,7± 12,2 46. 69,5± 8,9 32,3± 19,7 47. 57,8± 10,7 44,4± 18,0 48. 85,5± 15,6 60,4± 6,7 49. 76,1± 14,6 33,1± 16,7 50. 84,2± 5,4 49,3± 11,7 51. 77,0± 7,4 47,8± 10,4 52. 53,9± 13,3 50,0± 10,0 53. 83,6± 15,5 40,5± 13,5 54. 80,0± 11,4 28,7± 10,2 55. 49,9± 23,7 45,4± 9,2 56. 76,7± 7,7 48,0± 12,9 57. 61,8± 10,9 28,4± 11,1 58. 71,3± 7,6 42,2± 5,6 59. 66,7± 8,1 45,7± 14,3 61. 81,2± 17,1 44,9± 13,8 62. 91,9± 5,0 38,7± 15,0 65. 72,9± 11,3 20,9± 13,7 68. 54,1± 17,0 15,2± 10,0 70. 78,1 ±10,4 33,3± 12,2 71. 58,4± 15,5 28,9± 9,5 72. 75,1± 9.9 53,7± 10,4 74. 69,7± 9.6 50,7± 6,4 75. 55,8± 14,2 32.2± 8.7 77. 77,8± 12,0 55,5± 12,7 80. 71,6± 18,6 48,2± 11,6 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
