173319. lajstromszámú szabadalom • Eljárás retrolonok, cisz-jázmon és egyéb szubsztituált 3-oxociklopentének előállítására
3 173319 4 nők esetében számos nehézséggel járnak- Ezek közül elsősorban a kis kitermelések vagy a költséges reagensigény, az alkalmazott reagensek veszélyessége a legfontosabb. Célul tűztük ki, hogy az I általános képletű vegyületek előállítására egy olyan új eljárást dolgozzunk ki, amely ipari méretekben is egyszerűen ele .állíthatóvá teszi ezen vegyületeket. Találmányunk alapját az a felismerés képezi, hogy a IV általános képletű vegyületek oxidativ úton I általános képletű vegyületekké oxdiálhatók és rendezhetők át egy lépésben. Az I általános képletű vegyületeket a találmány szerint oly módon állítjuk elő, hogy optikailag aktív vagy racém IX általános képletű vegyületeket — ahol Q jelentése a fenti -- halogénezőszerekkel reagákatunk, a kapott II általános képletű vegyületeket — ahol Q jelentése a fenti és X halogénatomot jelent — komplex fémhidridekkel redukáljuk, a kapott III általános képletű vegyületeket — ahol Q és X jelentése a fenti - egy [(C6H5)3PCH2-R]+X~ általános képletű foszfóniumsóból - ahol R és X jelentése a fenti - képezett foszforánnal reagáltatjuk, végül az ily módon kapott IV általános képletű vegyületeket — ahol R és Q jelentése a fenti — oxidáljuk, és kívánt esetben a kapott és Q helyén tetrahidropiraniloxi- vagy trialkilszililoxi-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületeket - ahol R jelentése a fenti - Q helyén hidroxil-csoportot tartalmazó I általános képletű vegyületek előállítására savas közegben hidrolizáljuk. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagokként alkalmazott IX általános képletű vegyületek — még optikailag aktív formájukban is - könnyen hozzáférhető anyagok. A cisz-jázmin előállításához szükséges, Q helyén hidrogénatomot tartalmazó IX általános képletű vegyület az egyik gazdaságos prosztaglandinszintézis [J. A. C. S., 91, 5695. (1969)] prosztaglandinok előállítására alkalmatlan rezolválási melléktermékéből, a (-)-V képletű vegyületből állítható elő ismert módszerrel [Tetrahedron Letters, 1972, 114.]. A retrolonok előállításához szükséges, Q helyén trialkilszililoxi- vagy tetrahidropiraníloxi-csoportot tartalmazó IX általános képletű vegyületek is előállíthatok ismert módszerekkel [J. A. C. S., 93,1490. (1971)] a (-)-V képletű vegyületből. A természetes sztereokémiájú retrolonok előállításához a (-)-V képletű vegyületből kell kiindulni. A találmány szerinti eljárás első lépésében a IX általános képletű vegyületek hidroxil-csoportját cseréljük ki halogénatomra megfelelő halogénezőszerekkel történő reagáltatás útján. Ilyen halogénezőszerek lehetnek például a foszfor-tribromid, a tionilklorid, a szulfonát/lítium-klorid típusú vagy a triszubsztituált foszfin/halogén komplex típusú halogénezőszerek. Igen előnyös a trifenilfoszfin/széntetraklorid komplex szobahőmérsékleten történő alkalmazása. A kapott, X helyén halogénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot tartalmazó II általános képletű vegyületeket a második lépésben III általános képletű laktolokká redukáljuk; A redukcióra minden olyan redukálószer alkalmas, amely a molekula többi részét nem károsítja. Igen előnyösen hajtható végre a 2 redukció diizobutil-alumínium-hidriddel —20 és —100 °C között, előnyösen -60 °C-on. A redukció termékeként kapott III általános képletű laktolok laktol-csoportja maszkírozott aldehidcsoportként tekinthető, és mint ilyen reakcióba vihető az előnyösen a [(C6H5)3PCH2-R]+X~ általános képletű foszfóniumsókból erős bázisokkal képezett reaktív foszforánokkal. Ilyen erős bázisként előnyösen a dimetilszulfoxid nátrium- vagy kálium-származékát („dimszil-nátrium”, illetve „dimszil-kálium”) alkalmazzuk. A reakciót erősen poláros, aprotikus oldószerben végrehajtva, a Wittig-reakció a kívánt cisz-kettőskötést tartalmazó oldalláncú IV általános képletű vegyületeket eredményezi. Ha foszfóniumsóként n-propil-trifenilfoszfónium-bromidot alkalmazunk, akkor cisz-jázmon (az I általános képletben Q hidrogénatomot és R etil-csoportot jelent), illetve jázmololon (az I általános képletben Q hidroxil-csoportot és R etil-csoportot jelent) a megfelelő eljárás végterméke. Hasonlóan eljárva 2-propenil-trifenilfoszfónium-bromiddal a piretrolont, etil-trifenilfoszfónium-bromiddal a cinerolont, míg metil-trifenilfoszfónium-bromiddal az alletrolont kapjuk. A Wittig-reakció végrehajtása során az alkalmazott erősen bázisos közegben nem várt módon a halogénmetil-csoportból a halogénatom eliminációja is bekövetkezik a megfelelő IV általános képletű vegyületek keletkezése közben. A IX általános képletű vegyöletekből kiinduló fenti eljárás mintegy 60—70/^os összkitermeléssel szolgáltatja a IV általános képletű vegyületeket. Az exometilén-csoport a IV általános képletű vegyületekben különleges tulajdonságú. A vegyületek oxo-származékai — az exometilén-csoport kettős kötést tekintve — az oxo-csoporthoz képest yß telítetlen ketonok, izomerjei az I általános képletű aj.3-ciklopentanonoknak. A két potenciális izomer közül az a^-enon a konjugáció miatt termodinamikailag stabilabb. További stabilizáló tényező az aß-enon esetében a tetraszubsztituált olefinképződés. E tényezők megmagyarázzák, hogy a két izomer közül csak az ají-enont találtuk stabilnak, míg a másik izomer már keletkezése pillanatában átizomerizálódott. Az izomerizáció lényeges sajátsága, hogy a ciklopentán-gyűrűnek csak az enon részére terjed ki, míg a gyűrű másik két pozíciója érintetlen marad. Az eddigi izomerizációs módszerekkel szemben ezért eljárásunkkal a retrolonok sztereospecifikus szintézisét lehet megvalósítani. A retrolonok a ciklopentén-gyűrűn egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak. Az aszimmetriacentrum konfigurációja a biológiai hatást erősen meghatározza. Az S-konfigurációjú piretrin-származékok többszörös biológiai hatással rendelkeznek a megfelelő az R-konfigurációjúval szemben. Tekintettel arra, hogy az aszimmetriacentrum a fentiek értelmében érintetlen marad, megvan a lehetősége annak, hogy korai fázisban rezolvált intermediereket használjunk optikailag aktív „természetes” konfigurációjú végtermékek előállítására. Az optikailag aktív, a természetesekével megegyező forgatású termékek előállításával egyben retrospektive bizonyítottuk az 5-ös pozíció érintetlenségét. A IV általános képletű vegyületeket szelektív, keton fázisig oxidáló módszerekkel [Jones, Collins oxidáció, tioanizol/klór komplex stb.] oxidáljuk. A reak5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
