173317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás furánkarbonanilidek előállítására és ilyen vegyületeket tartalmazó mikrobicid szerek
173317 4 egyedi esetekben egy furán-(2)-karbonamiddal (átamidálás), acilezünk. Egy más eljárásváltozat szerint az (I) képletű vegyületeket úgy is előállíthatjuk, hogy a (III) általános képletnek megfelelő acilanilideket butil-lítiummal vagy Na-hidriddel a megfelelő alkálisóvá alakítjuk, amelyet azután az a-halogénpropionsavmetilészterrel a kívánt végtermékké alakítunk, de eljárhatunk úgy is, hogy a (III) képletű acilanilideket az a-halogénpropionsavmetilészterrel valamely alkálikarbonát, így káliumkarbonát, protonakceptor jelenlétében katalitikus mennyiségű alkálijodid, például káliumjodid, hozzáadása közben reagáltatjuk. A (II) és (III) általános képletekben R jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport. A savhalogenid elsősorban savklorid vagy savbromid és a halogénatom az a-halogénpropionsavmetilészterben előnyösen klórvagy' brómatom. A reakciót valamely, a reakcióban részt vevő anyagokkal szemben közömbös oldó- vagy hígítósze - ekben, vagy azok jelenléte nélkül játszatjuk le. Oldóvagy hígítószerekként a következő anyagok jönnek számításba: alifás vagy aromás szénhidrogének, benzol, toluol, xilolok. petroléter; halogénezett szénhidrogének, így klórbenzol, metilér.klorid, etilénklorid, kloroform; éterek és áterszerű vegyületek, így dialkiléterek, dioxán, tetrahidrofurán; nitniek, így acetonitril; N.N-dialkilezett ainidok, így dimetilformamid; vízmentes ecetsav, dimetilszulfoxid, ketonok, így metilketon és ilyen oldószerek egymással alkotott elegyei. A reakcióhőmérsékletek 0 °C és 180 °C, előnyösen 20 °C és 120 °C között változnak. Egyes esetekben savmegkötő szerek, illetve kondenzáló szerek alkalmazása előnyös. Erre a célra a tercier aminok, így trialkilaminok (például trietilamin), piridin és piridinbázisok, vagy szervetlen bázisok, így alkálifémek és alkáliföldfémek oxidjai és hidroxidjai, hidrogénkarbonátjai és karbonátjai, valamint nátriumacetát jönnek számításba. Savmegkötő szerként emellett még a (II) általános képletnek megfelelő mindenkori anilin-származék is szolgálhat felesleges mennyiségben alkalmazva. A (II) általános képletű vegyületekből künduló előállítási eljárásváltozat savmegkötő szerek nélkül is elvégezhető, mimellett egyes esetekben nitrogéngáz átvezetésével a fejlődő halogénhidrogén eltávolítható. Más esetekben dimetilformamidnak, mint reakciót elősegítő katalizátornak, az adagolása nagyon előnyös. A (II) általános képletű közbenső termékek előállítására vonatkozó részleteket az anilino-alkánkarbonsavészterek előállítására leírt módszerekből ismerhetjük meg. Ezek a részletek a következő irodalmi helyeken vannak leírva: J. Org. Chem. 30,4101 (1965), Tetrahedron 1967,487, Tetrahedron 1967,493. Az (I) általános képletű vegyületek a propionsavészterláncban egy aszimmetrikus szénatommal rendelkeznek és szokásos módon optikai antipodokra hasíthatók. Az enantiomer D-formának erősebb a mikrobicid hatása. A találmány keretében ezek szerint azok a vegyületek, és ilyen vegyületeket tartalmazó szerek részesül3 2 nek előnyben, amelyek D-konfigurációval rendelkeznek. Ezek a D-formák etanolban vagy acetonban negatív forgásszöggel rendelkeznek. A tiszta optikai D-antipodok előállításához például a (IV) általános képletű racém-vegyületet állítjuk elő - e képletben R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport - ezt a vegyületet ezután önmagában ismert módon egy N-tartalmú optikailag aktív bázissal a megfelelő sóvá alakítjuk. A kapott só frakcionált kristályosítása és az optikai D-antipodokkal gazdagított (IV) általános képletű sav felszabadítása, adott esetben a sóképzés, kristályosítás és a (IV) képletű a-anilinopropionsav felszabadításának megismétlése (esetleg többszöri megismétlése) útján, lépésenként a tiszta D-formát kapjuk. Ebből azután szokásos módon, például sósav vagy kénsav jelenlétében, metanollal a (II) képletű optikailag aktív D-konfígurációjú észtereket állítjuk elő. Optikailag aktív szerves bázisként például a-feniletilamín jön számításba. A frakcionált kristályosítás helyett a (IV) képletnek megfelelő enantiomer D-formát úgy is előállíthatjuk, hogy a természetesen előforduló L(+)tejsavban a hidroxil-csoportot halogénatomra cseréljük ki és ezt a terméket a kívánt 2,6-dimetilaniiínnel, illetve a 2,3,6-trimetilanilinnel konfigurációmegfordítás közben tovább reagáltatjuk. Az optikai izoméria mellett az R=CH3 esetben a (II) képletű vegyidet furanoilezésével (vagy a III képletű vegyületnek a-halogénpropionsavmetüészterrel való reakciójával) egy antropizoméria lép fel a fenil------N< tengely körül, amelynek oka a trimetilanilin N-atomjára pótlólag bevitt két gyök sztérikus gátlásából adódik- Amennyiben nem a tiszta izomerek elkülönítésére irányuló szintézist végzünk, az előállításnál a későbbiekben megnevezett 2. számú vegyidet a 4 izomerből elegyként keletkezik. Az enantiomorf D-forma kedvező fungicid hatása (a D,L-formához vagy az L-formához viszonyítva) azonban megmarad és az antropizoméria nem befolyásolja észrevehető mértékben. Az (I) általános képletű hatóanyagok előállítását az 1. és a 2. példákon mutatjuk be. A hőmérsékletértékeket Celsius-fokokban adjuk meg. 1. példa N-( 1 ’-metoxikarbonüetil)-N-(furán-)2”(-karbonü)-2,6-dimetilanüin előállítására (1. számú vegyidet) 18,2 g N-(l-metoxikarboniletil)-2,6-dimetilanilin 10 ml vízmentes toluollal és 0,2 ml dimetüformamiddal készített oldatához keverés közben hozzácsepegtetünk 12,6 g furán-2-karbonsavkloridot. A gyengén exoterm reakció lejátszódása után az elegyet 5 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk és a képződött klórhidrogént nitrogéngáz átbuborékoltatása útján tökéletesen eltávolítjuk. Az oldószer eltávolítása után a maradékot vákuumban desztilláljuk. Fp 166—168°/0,06 torr. A megdermedt végtermék tdluol-petroléter-elegyből való átkristályosítás után 81-84°-on olvad. Röntgen-pordiagramok azt mutatják, hogy a vegyidet polimorf. A két módosulat kiktől az egyik 85°-on olvad. s 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
