173305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás úl penámkarbonsav-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
15 173305 16 kristályosodik (1,9 súlyrész). A szerves fázisból 0,9 súlyrész cím szerinti nátrium-sót csaphatunk ki. A szabad penamkarbonsavat dimetilacetamidban (10 térfogatrész) való oldás, 1 mólos nátrium-2-etilhexanoát-oldat (3,2 térfogatrész) hozzáadása és a keverék éterbe (150 térfogatrész) való öntése útján nátrium-sóvá alakítjuk. Összesen 2,8 súlyrész nátrium-6-{D-«-[(2-oxo-3- -fenil-imidazol idin-1 -il)-karbonilamino]-p-hidroxi-fenilacetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxilátot kapunk kristályos formában. ß-laktäm-tartalom: 82%. IR-sávok (nújolban, a karbonil-tartományban): 1775, 1755, 1700, 1650, 1600, 1580 és 1530 citr1- nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=2,3—3,3 (m, 9 H), 4,4—4,6 (3 H), 5,8 (s, 1 H), 5,9—6,2 (s, 4 H) és 8,3—8,6 (d, 6 H) ppm-nél. Az NMR-spektrumból az adódik, hogy az anyag még 0,5 mólekvivalens dimetilacetamidot, 0,23 mólekvivalens nátrium-2-etilhexanoátot és 2,5 mólekvivalens vizet tartalmaz. Ezt a következő számított analízis eredményeknél figyelembe vettük : Számított: C=51,l%; H=5,6%; N = 11,0%; S=4,6%; Talált: C=51,l%; H = 5,4%; N=10,8%; S=4,4%. Az elektroferogram csak egy Bacillus subtilis, Escherichia coli és Pseudomonas aeruginosa ellenes antibiotikus hatású foltot mutat. 3. példa Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-fenil-imidazolidin-1 -il)-karbonilamino]-a-(ciklohexa-1,4-dien-1 -il)-acetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxilát (X képletű vegyület). Ezt a penamkarbonsav-származékot az 1. példában leírt módon 2,5 súlyrész Epicillinből és 1,6 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3-fenil-imidazolidinból állítjuk elő. A kitermelés 3,4 súlyrész nátrium- 6-{D- a-[(2-oxo-3- -fenil-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-a-(ciklohexa-1,4-dien-1 -il)-acetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxilát. ß-laktäm-tartalom : 85%. IR-sávok (nújolban, a karbonil-tartományban): 1780, 1765, 1710 (váll), 1690, 1640, 1590 és 1535 cm '-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=2,2—2,9 (m, 5 H), 4,1 (s, 1 H), 4,3 (s, 2H), 4,5 (s, 2 H), 5,0 (s, 1 H), 5,8 (s, 1 H), 6,0—6,3 (s, 4 H), 7,1— 7,5 (széles s, 4 H) és 8,3—8,6 (d, 6 H) ppmnél. Az NMR-spektrumból kivehető, hogy az anyag mintegy 1,3 mólekvivalens vizet, 0,2 mólekvivalens etilacetátot és 0,05 mólekvivalens nátrium-2-etilhexanoátot tartalmaz. Ezt a következő számított analízis eredményeknél figyelembe vettük : Számított: C=53,5%; H=5,6%; N = ll,4%; g_5 2°/0' Talált: C=53,6%; H=M%| N=ll,4%; S=5,3%. 4. példa Nátrium~6-{D-a-[(2-oxo-3-/m-klórfenil/-imidazolidin-l-il)-karbonilamino]-fenilacetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxilát (XI képletű vegyület). A) Ezt a penamkarbonsav-származékot az 1. példában leírt módon 4,0 súlyrész Ampicillin-trihidrátból és 2,6 súlyrész l-klórkarbonil-3-(m-klórfenil)-2-oxo-imidazolidinból állítjuk elő. Kitermelés: 6,0 súlyrész. ß-laktäm-tartalom: 78%. IR-sávok (nújolban, a karbonil-tartományban): 1775, 1745, 1695, 1635,1580,1530 és 1505 cm-'-nél. NMR jelek (deuterometanolban) t=2,1—2,9 (m, 9 H), 4,3 (s, 1 H), 4,3—4,6 (AB, 2 H), 5,8 (s, 1 H), 5,9—6,2 (s, 4 H) és 8,2—8,6 (d, 6 H) ppmnél. B) l-Klórkarbonil-2-oxo-3-(m-klórfenil)-imidazolidin (XII képletű vegyület). 9,8 súlyrész l-(m-klórfenil)-2-oxo-imidazolidin 100 térfogatrész tetrahidrofuránnal készített oldatához 8— 10 °C-on 4,6 térfogatrész foszgén 15 térfogatrész tetrahidrofuránnal készített oldatát csepegtetjük, majd ezt követően az elegyet mintegy 4 órán át 20 °C-on keverjük. A kivált csapadékot leszívatjuk, éterrel mossuk és exszikkátorban nátrium-hidroxid felett szárítjuk. A kitermelés: 3,7 súlyrész l-klórkarbonil-2-oxo-3- -(m-klórfenil)-imidazolídin. Olvadáspont: 136 °C. Az anyalúgból még további azonos olvadáspontú 4,8 súlyrész terméket nyerhetünk. Számított: C=46,3%; H = 3,l%; Cl=27,4%; N=10,8%; Talált: C=45,9%; H=3,l%; Cl=27,4%; N=10,8%. 5. példa Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-/m-klórfenil/-imidazolidin-1 -il)-karbonilamino]-p-hidroxi-fenilacetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxilát (XIII képletű vegyület). Ezt a penamkarbonsav-származékot az 1. példában leírt módon 1,5 súlyrész Amoxicillin-trihidrátból és 0,9 súlyrész 1 -klórkarbonil-2-oxo-3-(m-klórfenil)-imidazolidinból állítjuk elő. Kitermelés : 2,3 súlyrész. ß-laktäm-tartalom : 92%. NMR jelek (deuterometanolban) t=2,2—3,3 (m, 8 H), 4,3—4,7 (m, 3 H), 5,8 (s, 1 H), 5,9—6,3 (széles s, 4 H), és 8,2—8,6 (d, 6 H) ppm-nél. IR-sávok (nújolban, karbonil-tartományban): 1775 (1750), 1700, 1680 (váll), 1640, 1580, 1535 és 1500 cm-1. Az NMR-spektrumból kivehető, hogy a termék mintegy 2 mólekvivalens vizet és 0,1 mólekvivalens nátrium-2-etilhexanoátot tartalmaz. Ezt a számított analízis eredményeknél figyelembe vettük : Számított: C=48,6%; H=4,7%; N=10,6%; S=4,8%;C1= 5,4%; Talált: C=48,5%; H=4,7%; N=10,5%; S=4,8%;C1= 6,1%. 6. példa Nátrium-6-{D-a-[(2-oxo-3-/m-klórfenil/-imidazolidin-1 -il)-karbonilamino]-a-(ciklohexa-1,4-dien-1 -il)-acetamido}-2,2-dimetil-penam-3-karboxilát (XIV képlet). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
