173305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás úl penámkarbonsav-származékok és ilyen hatóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
11 173305 12 vat, talkumot és cink-oxidot vagy ezen anyagok keverékeit tartalmazhatják. A púderek és sprayk a hatóanyag vagy a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat, például tejcukrot, talkumot, kovasavat, alumínium-hidroxidot, kalcium-szilikátot és poliamidport vagy ezen anyagok keverékeit tartalmazhatják. A sprayk járulékosan a szokásos hajtóanyagokat, például a klór-fluor-szénhidrogéneket tartalmazhatják. Az oldatok és emulziók a hatóanyag vagy a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat, mint oldószereket, oldásközvetítőket és emulgcátorokat, például vizet, etilalkoholt, izopropilalkoholt, etilkarbonátot, etilacetátot, benzilalkoholt, benzilbenzoátot, propilénglikolt, 1,3-butilénglikolt, dimetilformamidot, olajakat, különösen gyapotmagolajat, földimogyoróolajat, kukoricacsíraolajat, olívaolajat, ricinusolajat és szezámolajat, glicerint, glicerinformait, tetrahidrofurfurilalkoholt, polietilénglikolokat és a szorbitán zsírsavésztereit vagy ezen anyagok keverékeit tartalmazhatják. Parenterális alkalmazáshoz az oldatokat és emulziókat steril és a vérrel izotóniás formában is elkészíthetjük. A szuszpenziók a hatóanyag vagy a hatóanyagok mellett a szokásos hordozóanyagokat, mint folyékony hígítószereket, például vizet, etilalkoholt, propilénglikolt, szuszpendálószereket, például etoxilezett izosztearílalkoholt, polioxietilénszorbit- és szorbitánésztereket, mikrokristályos cellulózt, alumínium-metahidroxidot, bentonitot, agar-agart és tragantot vagy ezen anyagok keverékeit tartalmazhatják. A nevezett formulázási alakok színezékeket, konzerválószereket valamint illat- és ízjavító adalékokat, például borsmentaolajat és eukaliptuszolajat valamint édesítőszert, például szacharint is tartalmazhatnak. A gyógyászatilag hatásos vegyületeknek a fentnevezett gyógyászati készítményekben az össz-keverékre számolva előnyösen mintegy 0,1—99,5, különösen mintegy 0,5—95 súlyszázalékos koncentrációban kell jelen lenni. A nevezett gyógyászati készítmények a találmány szerinti hatóanyagokon kívül további gyógyászati hatóanyagokat is tartalmazhatnak. A fent felsorolt gyógyászati készítmények előállítása szokásos módon, ismert módszerek, például a hatóanyag vagy a hatóanyagok hordozóanyagokhoz való keverése útján történik. A találmány szerinti hatóanyagokkal illetve az ezeket tartalmazó gyógyászati készítményekkel a humán- és állatgyógyászatban az előzőekben felsorolt megbetegedéseket lehet megelőzni, enyhíteni és/vagy meggyógyítani. A hatóanyagokat vagy a gyógyászati készítményeket lokálisan, orálisan, parenterálisan, intraperitoneálisan és/vagy rektálisan, előnyösen orálisan vagy parenterálisan, intravénásán vagy intramuszkulárisan alkalmazhatjuk. Általában mind a humán-, mind az állatgyógyászatban előnyösnek bizonyult a kívánt eredmények elérésére a találmány szerinti hatóanyagot vagy hatóanyagokat 5—1000, előnyösen 10—200 mg/testsúlykilogramm 24 óránkénti összmennyiségben, adott esetben több egyszeri dózis formájában beadni. Az egyszeri dózis a találmány szerinti hatóanyagot vagy hatóanyagokat előnyösen mintegy 1—250, különösen 13—60 mg/testsúlykilogramm mennyiségben tartalmazza. Kívánatos lehet azonban a nevezett adagolásoktól eltérni, méghozzá a kezelendő személy vagy állat fajtájától és testsúlyától, a megbetegedés fajtájától és súlyosságától, a készítmény fajtájától, a gyógyszer alkalmazási módjától, valamint attól az időtartamtól, illetve időintervallumtól függően, amelyen belül az adagolás történik. így egyes esetekben elegendő lehet a fentiekben megadott hatóanyagmennyiségeknél kevesebb hatóanyag alkalmazása, míg más esetekben a fenti hatóanyagmennyiségeket túl kell lépnünk. A hatóanyagok mindenkor szükséges optimális adagolását és applikálási módját minden szakember szakismeretei alapján könnyen meghatározhatja. Takarmányadalékként való alkalmazás esetében az új vegyületeket a szokásos koncentrációkban és kikészítési formákban a takarmánnyal, illetve takarmánykészítménnyel vagy az ivóvízzel együtt adhatjuk. Ezáltal a Gram-negatív vagy Gram-pozitív baktériumok okozta fertőzést akadályozhatjuk meg, vagy ezt enyhíthetjük, illetve meggyógyíthatjuk, valamint előmozdíthatjuk az állatok növekedését és megjavíthatjuk a táplálékhasznosításukat is. Az új penamkarbonsav-származékok erős antibakteriális hatásaikkal tűnnek ki, amit in vivo és in vitro vizsgáltunk, és kitűnő az orális reszorbeálhatóságuk. A találmány szerinti penamkarbonsav-származékokat a hatásspektrumuk bővítése céljából, és hogy különösen (3-Iaktamáz-képző baktériumokkal szemben hatásnövekedést érjünk el, más antimikróbás hatóanyagokkal, például olyan penamkarbonsav-származékokkal, amelyek különösen penicillináz-állók, kombinálhatjuk. Ilyen kombináció lenne például az Oxacillinnel vagy a Dicloxacillinnel való kombináció. A találmány szerinti penamkarbonsav-származékokat hatásspektrumuk bővítése céljából, és hogy hatásnövekedést érjünk el, aminoglykosid-antibiotikumokkal, mint például Gentamicinnel, Sisomicinnel, Kanamicinnel, Amikacinnal vagy Tobramicinnel is kombinálhatjuk. A találmány szerinti fi-laktám-antibiotikumok hatásosságát a következő in vitro és in vivo kísérletekkel demonstrálhatjuk például : 1. In vitro kísérletek Az 1., 5. és 11. példák szerint előállított penamkarbonsav-származékokat, amelyeket a találmány szerinti vegyületek tipikus képviselőinek tekinthetünk, Müller- Hinton-táptalajjal, 0,1% glükóz hozzáadása mellett, 100 ;xg/m 1 koncentrációra hígítottuk. A tápoldatban mindenkor 1 x 105—2x 105 baktérium volt milliliterenként. Az ezekkel a töltetekkel ellátott kémcsöveket mindenkor 24 óráig inkubáltuk, majd ezt követően meghatároztuk a zavarosság mértékét. A zavarosságmentesség hatásra utal. A 100 izg/ml-es koncentrációnál a következő baktérium-kultúrák maradtak zavarosságmentesen : Klebsiella pneumoniae; Enterobacter aerogenes species; Providencia; Serratia marcescens; Eschericia coli BE; Salmonella species; Shigella species; Proteus, indolnegatív és indolpozitív; Pasteurella pseudotuberculosis; Brucella species; Haemophilus influenzae; Bordetella bronchiseptica ; Staphilococcus aureus 133; Neisseria catarrhalis species; Diplococcus pneumoniae species; Streptococcus pyogenes W.; Enterococcus species; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
