173283. lajstromszámú szabadalom • Eljárás háromszög-index 9/11/-5Ó-D-homo-20-oxo-szteroidok előállítására
3 173283 4 — a megfelelő 3ß-hidroxi-D-homo-l 9-nor-5a-pregnán-20-onból állítható elő. A 3-hidroxilcsoport 3ß*3a izomerizálását egyidejű észterezés közben előnyösen úgy hajtjuk végre, hogy például a 3|3-hidroxi-D-homo-5a-pregnán-20-ont alkalmas oldószerben triaril- vagy trialkil-foszfinnal, mint trifenil- vagy tributil-foszfinnal reagáltatva azo-dikarbonsav-dietil-észter és a kívánt sav, mint például m-jód-benzoesav jelenlétében 3a-(m-jódbenzoil-oxi)-D-homo-5a-pregnán-20-onná alakítjuk át. Alkalmas a reagensekkel szemben közömbös minden oldószer, így például a tetrahidrofurán vagy dioxán. A 2. reakciószakaszban a kapott 3a-aciloxi-D-homo-20-oxo-pregnánt diklór-jód-benzollal (fenil-jodid-diklorid) oldószer jelenlétében fotokémiailag halogénezzük. Alkalmasak azok az oldószerek, amelyeket a használt halogénezőszer nem támad meg, így halogénezett szénhidrogének, például metilén-klorid vagy kloroform, és aromás szénhidrogének, mint benzol, klór-benzol és toluol, melyeket adott esetben keverékekként is alkalmazhatunk. A reakció folyamán célszerűen gázt, mint nitrogént vagy argont vezetünk be. A 3. reakciószakaszban a kapott 9a-halogén-vegyületet ezüstsóval, mint ezüst-perkloráttal, -nitráttal vagy -acetáttal kezeljük homogén fázisban, miközben a klór oldhatatlan ezüst-klorid alakjában lehasad és kicsapódik. A homogén fázis biztosítására olyan oldószerek alkalmasak, amelyekben az ezüstsó oldódik, mint például aceton és víz, illetve ezek egymással alkotott elegyei. A fentiekhez adott esetben még egy 4. reakciószakasz is csatlakozik, amelyben a 3a-aciloxi-csoportot önmagában ismert módon lehasítjuk. Különösen előnyös a lúgos elszappanosítás metanolos kálilúggal. A fentiekhez adott esetben még egy 5- reakciólépcső kapcsolódik, amelyben a szabad 3a-hidroxilcsoportot a kívánt savval önmagában ismert módon észterezzük. A reakciót előnyösen egy reakcióképes savszármazékkal, mint például savkloriddal vagy savanhidriddel hajtjuk végre bázikus reagens, például piridin jelenlétében. A kiindulóanyag előállítása A találmány szerinti vegyületek előállításához használt 3/3-hidroxi-D-homo-19-nor-szteroidokat a következőképpen állítjuk elő: 3/?-hidroxi-ösztrán-l 7-ont önmagában ismert módon etinilezünk fi 096 354 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás; J. Org. Chem- 25, 1674 (1960); 3 084 173 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás]. A kapott 3/3,17/3-díhidroxi-17a-etinil-ösztránt ezután önmagában ismert módon a megfelelő lo-dehidro-szteroiddá alakítjuk át (1 593 521 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat). A 17-helyzetű pregnánoldallánc önmagában ismert módon való bevitele után [Helv. 26, 1004 (1943); 1 668 688 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat] A16-l 9-nor-20-oxo-pregnánt kapunk, amelyet például Corey eljárásával [E. J- Corey és M. Chaykovsky, J. Am. Chem. Soc. 84, 867 (1962) és 84, 3782 (1962)] a jpanfaiaiz 1 A/t 17.m<»filén-s7femiddá alakítunk át. A telített 16a,17-metilén-szteroidból azután önmagában ismert módon gyűrűkibővítéssel A17-telítetlen D-homo-19-nor-szteroidot állítunk elő (1 135 903 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat). 1,1 g 3|3-hidroxi-D-homo-19-nor-5a-pregn-17-en-20-ont 80 ml dimetil-formamidban 0,25 g 5% palládium/szén katalizátor jelenlétében 1 mM hidrogéngáz felvételéig hidrogénezünk (1 mM anyagra vonatkoztatva). A katalizátort leszűrjük, a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk és jeges vízbe öntjük. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és metilén-kloridban felvesszük. A met il én-ki őri dós oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Metilénklorid-hexán-elegyből átkristályosítva 0,86 g 170—172 °C-on olvadó 30-hidroxi-D-homo-19-nor-5a-pregnán-20-ont kapunk. Hasonló módon 3/3-hidroxi-l 8-metil-ösztrán-l 7-onból 3ß-hidroxi-16á, 17--metilén-18-metil-19-nor-5a-pregnán-20-on közbenső terméken keresztül, gyűrűkibővítéssel és a A1 7-kettős-kötés hidrogénezésével 30-hidroxi-l 8-metil-D-homo-l 9-nor-5a-pregnán-20-ont állítunk elő. A következő példák célja a találmány szerinti eljárás további megvilágítása. 1. példa 7.5 g 3(3-hidroxi-D-homo-5a-pregnán-20-ont 140 ml tetra-hidrofuránban oldunk, 12,5 g trifenil-foszfint és 8,2 g m-jód-benzoesavat adunk hozzá és keverés közben 7,1 ml azo-dikarbonsav-dietil-észtert csepegtetünk hozzá. A reakcióoldatot még 70 percig keverjük és 1 liter jeges vízbe öntjük. A kivált terméket leszűrjük, metilén-kloridban felvesszük, vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk. 13,5 g amorf 3a-(m-jódbenzoil-oxi)-D-homo-5a-pregnán-20-ont kapunk. 13.5 g 3a-(m-jódbenzoil-oxi)-D-homo-5a-pregnán-20-ont 2400 ml metilén-kloridban oldunk, hozzáadunk 8,4 g frissen előállított jód-benzol-dikloridot és argongáz bevezetése közben három 300 wattos Comptalux-lámpával 10 percig besugározzuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk, 1500 ml acetonban oldjuk, hozzáadunk 50 ml vízben oldott 15,3 g ezüst-perklorátot és 15 percig keverjük. A kivált ezüst-kloridot leszívatjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot etil-acetátban felvesszük, nátrium-klorid-oldattal és vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A kapott nyers 3a-(m-jódbenzoil-oxi)-D-homo-5a-pregn-9(ll)-en-20-ont 500 ml metanolban 3 g kálium-hidroxiddal 3 óráig visszafolyat ás közben forraljuk. 4 ml jégecettel semlegesítve az oldatot bepároljuk, etil-acetátban felvesszük, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Kromatografálás és aceton-hexán-eiegyből való átkristályosítás után 4,9 g 159—160 °C olvadáspontú 3a-hidroxi-D-homo-5a-pregn- 9(ll)-en-20-ont kapunk. 2. példa 3,1 g 3a-hidroxi-D-homo-5a-pregn-9(l l)-en-20-ont 10 ml piridinben és 5 ml ecetsavanhidridben oldunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
