173277. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 7-acilamino-cef-3-em-4- karbonsavszármazékok előállítására
2. Táblázat 5 173277 6 In vivo mért ED5 0 értékek, mg/kg Vegyület száma Escherichia coli Klebsiella pneu- SK 12 140 moniae SK 4200 sub cutan per os sub cutan per os 1 0,46 50 0,46 2 1,02 >50 _ _ 3 1,56 — — — 4 1,82 50 — — 3.Táblázat Vegyület száma Vegyület neve 1 7-D-mandilasavamido-3-[l-(2-szulfamino-etil)-tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav 2 7-(2-tienil-acetamido)-3-tl -(2-szulfamino-etil)-tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav 3 7-(l -tetrazolil-acetamido)-3-[ 1 -(2- -szulfamino-etil)-tetrazol-5-il-tiometil ]-cef-3-em-4-karbonsav 4 7-trifluormetil-tioacetamido-3-[ 1 -(2- -szulfamino-etil)-tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav Ugyancsak a találmány szerint az (I) általános képletű 7-acilamino-cef-3-em-4-karbonsav-származékokat a gyógyszerkészítésben szokásos vivőanyagok alkalmazásával, önmagában ismert módon, antibakteriális hatású gyógyszerkészítménnyé alakíthatjuk. A gyógyszerkészítmény beadása történhet párén terális befecskendezéssel, így szubkután, intramuszkulárisan vagy intravénásán. A vegyületeket előnyösen steril oldatuk vagy szuszpenziójuk formájában fecskendezzük be. Az (I) általános képletű vegyületet tartalmazó gyógyszerkészítmény előállítása és beadása hasonló módon történhet, mint a többi 7-amino-cef-3-em-4- -karbonsav-származéké. A vegyületeket 100—1000 mg dózisegységben adjuk be, és a napi teljes dózis 400 mg és 6 g között van. Az esetenként alkalmazott dózis a kezelt személy korától és testsúlyától, valamint a leküzdeni kívánt fertőzéstől függ. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük. 1. példa 7-D-mandulasavamido-3-[l -(2-szulfamino-etil)-tetrazol-5-il-tiometil]-cef-3-em-4-karbonsav 20,4 g (0,20 mól) N-(2-amino-etil)-acetaniid 200 ml 95%-os etanollal készített oldatához hozzáadtunk 27,9 ml (0,20 mól) trietilamint és 12,0 ml (0,20 mól) széndiszulfidot. Az exoterm reakció következtében az oldat forrásba jött, majd 1,5 óra alatt környezeti hőmérsékletre hült le. 28,4 g (0,20 mól) metiljodidot adtunk ezután az elegyhez, és ismét exoterm reakció kezdődött. 1 óra 45 perc elteltével a reakcióelegyet szárazra pároltuk, és a szilárd maradékot 200 ml vízben oldottuk. A vizes oldatot kétszer kiráztuk 250-250 ml etilacetáttal, az extraktumokat egyesítettük, nátriumtioszulfáttal összeráztuk, magnéziumszulfáton szárítottuk, és szárazra pároltuk. A 2-acetamido-etil-ditio-metilkarbamátot kaptunk. 38,4 g (0,198 mól) 2-acetamido-etil-ditio-metilkarbamátot 100 ml 95%-os etanollal készült oldatához hozzáadtunk 100 ml vízben oldott 13,5 g (0,208 mól) nátriumazidot. A reakcióelegyet 24 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd lehűtöttük, és csökkentett nyomáson körülbelül az eredeti térfogatának a felére pároltuk be. Az oldatot 15 °C-ra hűtöttük, és 50 ml 6 n kénsavat adtunk hozzá. A savas oldatot szűrtük, a szűrletet 100 ml körüli térfogatára pároltuk be, 5 °C-ra hűtöttük, és az l-(2-acetamido-etil)-tetrazol-5-il-tiolt kristályosítottuk. A kristályos anyagot szűrtük, op. 139-139,5 °C. A szűrletet etilacetáttal végzett folyamatos extrakciójával további anyagot kaptunk. 9,3 g (0,050 mól) 2,4-dinitro-fluor-benzol 50 ml acetonnal készített oldatát hozzáadtuk 9,35 g (0,050 mól) l-(2-acetamido-etil)-tetrazol-5-il-tiol és 6,85 ml (0,050 mól) trietilamin 100 ml acetonnal készült oldatához, majd a reakcióelegyet 1 órán át kevertük. A kivált anyagot szűrtük, és acetonitrilből átkristályosítottuk. l-[2-Acetamido-etil]-5-(2,4-dinitro-feniltio)-tetrazolt kaptunk, op. 197-198 °C. 6.5 g (0,02 mól) l-(2-acetamido-etil)-5-(2,4-dinitro-feniltio)-tetrazol, 100 ml 12 n sósav és 100 ml 95%k>s etanol elegyét 4,5 órán át forraltuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az elegy szárazra párasával ragacsos maradékot kaptunk, amely etanol hozzáadására kristályosodott. l-(2-amíno-etil)-5-(2,4-dinitro-feniltio)-tetrazol-hidrokloridot kaptunk, op. 217-219 °C (bomlás közben). 3.5 g (0,01 mól) l-(2-amino-etil)-5-(2,4-dinitro-feniltio)-tetrazol-hidroklorid 30 ml száraz dimetilformamiddal készített oldatához hozzáadtunk 14 g (0,01 mól) kéntrioxid-trimetilamin komplexet, majd pedig 1,4 ml (0,01 mól) trietilamint. Az elegyet 0,5 órán át kevertük, majd szűrtük, a szűrletet vákuumban bepároltuk, a maradékhoz acetont adtunk, a csapadékot szűréssel eltávolítottuk, és a szűrletet szárazra pároltuk. A maradékhoz metanolt adtunk, és a kapargatásra kivált anyagot szűrtük, a metanolos szűrletet 5%-os metanolos nátriummetilát hozzáadásával pH=l 1,3 értékig lúgosítottuk, 1 óra 15 percig kevertük, szűrtük és a szűrletet 300 ml éterrel hígítottuk. A képződött szilárd anyagot szűrtük, a szűrletet szárazra pároltuk, és a maradékot 95%-os etanollal kezeltük, hogy a kristályosodás meginduljon. A kristályos anyagot szűrtük, metanolban oldottuk, a metanolos oldatot 10 ml térfogatúra pároltuk be, 75 ml 95%-os etanollal hígítottuk, és újból bepároltuk 5 ml térfogatig. Ilyen módon 1 -(2-szulfamido-etil)-tetrazol-5-il-tiol-dinátriumsót kaptunk, op. 122—127 °C. Analízis a CsHsNsOaSWNa-l.SHjOképlet alapján: számított: C: 12,16%; H: 2,72%, N: 23,64%; talált: C: 12,25%, H: 2,98%, N: 23,77%. Az 1 -(2-szulfamido-etil)-tetrazol-5-il-tiol-dinátriumsó vizes oldatát AmberliteW IR-120H ioncserélő 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
