173268. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívre ható xanténsavszármazékok előállítására
3 173268 4 rogénben, mint amüyen a kloroform, széntetraklorid vagy valamely alifás ketonban, mint amilyen az aceton, metil-i-butil-keton stb. végezhetjük. A reakcióhőmérséklet tág határok közt változhat, célszerűen azonban úgy járunk el, hogy az adlezőszert hűtés közben, célszerűen 0-40 °C közötti hőmérsékleten adagoljuk, majd a reakcióelegyet emelt hőmérsékleten, célszerűen a reakcióelegy forráshőmérsékletén tartjuk. A reakcióelegyből a terméket önmagában ismert módon kinyerjük és kívánt esetben savaddiciós sóvá alakítjuk. A savaddiciós sók előállítására szervetlen vagy szerves savakat, például hidrogénhalogenideket, amilyen a hidrogénklorid, -bromid vagy -jodid, kénsavat, foszforsavakat, ecetsavat, propionsavat, vajsavat, malein savat, fumársavat, citromsavat, almasavat borkősavat stb. használhatunk. A fentiek szerint előállított hatóanyagot gyógyászati készítménnyé alakítjuk. A gyógyszerkészítményt orálisan, rektálisan és/ vagy parenterálisan naponta egyszer, vagy kisebb részadagokra osztva adagolhatjuk. Orális adagoláshoz a készítményt tabletta, drazsé, vagy kapszula formájában állíthatjuk elő. A találmányunk szerinti oráliskészítmények előállításához töltőanyagként tejcukor, vagy keményítő használható. Kötő- vagy granulóanyagként például zselatint, karboximetil-cellulóznátriumot, metilcellulózt, polivinil-pirrolidont vagy keményítőcsirizt alkalmazhatunk. Szétesést elősegítő anyagként elsősorban burgonyakeményítőt vagy mikrokristályos cellulózt adagolunk, de használhatunk ultraamilopektint, vagy formaldehid-kazeint stb. is. Csúsztató és anti-adhézív anyagként talkumot, kolloidális kovasavat, sztearint, kalcium- és magnézium-sztearátot stb. alkalmazhatunk. A tablettát például nedves granulálással majd azt követő préseléssel állíthatjuk elő. Az összekevert ható- és töltőanyagokat valamint adott esetben a szétesést elősegítő adalék egy részét a kötőanyagok vizes, alkoholos, vagy vizes-alkoholos oldatával megfelelő berendezésben granuláljuk, majd a granulátumokat megszárítjuk. Ezután a szárított granulátumhoz keverjük az egyéb szétesést elősegítő, csúsztatható, és antiadhéziós segédanyagokat, majd a keveréket tablettává préseljük. Adott esetben az adagolás megkönnyítésére a tablettát osztórovátkával látjuk el. A tablettákat a hatóanyag és alkalmas segédanyagok keverékéből közvetlenül préseléssel is előállíthatjuk. A tablettát kívánt esetben a gyógyszerkészítésnél általánosan használt védő-, ízesítő-, illetve színezőanyagok, mint például cukor, cellulózszármazékok (metil- vagy etilcellulóz, karboximetilcellulóz-nátrium stb.) polivinilpirrolidon, kalciumfoszfát, kalciumkarbonát, élelmiszerszínezékek, élelmiszerfestéklakkok, vasoxid-pigmentek, aroma-anyagok stb. felhasználásával drazsírozhatjuk. Kapszula előállítása esetén a ható- és segédanyagok keverékét zselatin kapszulába töltjük. Rektális adagoláshoz a készítményt kúp formájában állítjuk elő. A kúp a hatóanyagon kívül vivőanyag-masszát un. adeps pro suppositoriot tartalmaz. Vivőanyagként növényi zsiradékot, mint például keményített növényi olajokat, vagy 12-18 szénatomos zsírsavak triglicoridjeit, előnyösen Witepsol néven védjegyezett vivőanyagokat használhatunk. A hatóanyagot a megolvasztott vivőanyag-masszában homogénen eloszlatjuk és öntési eljárással kúpokat készítünk. Parenterális adagoláshoz a készítményt injekció formájában állítjuk elő. Injekciós oldat előállításnál a hatóanyagokat adott esetben oldásközvetítők, mint például polioxietilénszorbitán-monolaurát monooleát-, vagy monosztearát (Tween 20, Tween 60, Tween 80) jelenlétében desztillált vízben, és/vagy különböző szerves oldószerekben mint például rövidszénláncú alifás alkoholokban vagy glikoléterekben előnyösen etilénglikol-monooetiléterben oldjuk. Az injekciós oldat ezenkívül különböző segédanyagokat, éspedig konzerválószereket, mint például benzilalkoholt, p-oxibenzoesav- metil- vagy propilésztert, fenil-merkuriborátot 'agy benzalkoniumkloridot, továbbá antioxidánsokat, mint például nátriumpiroszulfátot, aszkorbinsavat, tokoferolt és adott esetben a fémnyomok megkötésére komplexképző anyagot, mint például etiléndiamin- tetraacetátot, továbbá pH beállító és pufferanyagokat, valamint adott esetben helyi érzéstelenítőt, mint például lidokaint tartalmazhat. A találmány szerinti gyógyszerkészítményt tartalmazó injekciós oldatot az ampullába töltés előtt szűrjük, és az ampullába töltés után sterilizáljuk. Gyógyászati alkalmazásnál roham esetén intravénás, krónikus kezelés esetén orális v. rektális adagolásmód ajánlható. A napi adag a beteg állapotától függően 0,05-0,8 mg/kg, előnyösen 0,1 -0,3 mg/kg hatóanyag lehet napi egyszeri dózisban, vagy kisebb részadagokra bontva. A találmány szerinti eljárást az alábbi példák szemléltetik. 1. példa a. ) 1 -izopentíl 4 -hidroxi-piperidin 15,2 g 4-hidroxi- piperidint, 32,5 g izopentil-jodidot, 28 g izzított káliumkarbonátot és 200 ml etanolt keverés közben visszafolyó hűtő alkalmazásával 10 órán át forralunk. Ezután a reakcióelegyet 0°C-ra hütjük, szűrjük, a szűrletről az etanolt ledesztilláljuk, majd a maradékot váku, m-desztillárióval tisztítjuk. Kitermelés: 20 g (77,75%) cím szerinti vegyület. Fp.: 124-126°C/3 Hgmm n^° : 1,4710 b. ) l-izopentil4- (xantén-9-karboniloxi) -piperidin-hidroklorid 3,6 g xantén- 9-karbonsavkloridot 15 ml benzolban oldunk és az így készült oldathoz 10°C hőmérsékleten keverés közben 15 ml benzolban oldott 2,5 g l-izopentil4- hidroxi-piperidint adunk. A reakcióelegyet 30 percen át visszafolyó hűtő alkalmazásával forraljuk, majd 0°C hőmérséldetre hűtjük. Ezután a reakcióelegyet 2 x 10 ml 10%-os vizes náriumhidroxidoldattal kivonatoljuk. A benzolos fázist nátriumszulfáttal vízmentesítjük, szűrjük, majd a szűrletről a benzolt le desztilláljuk. A desztillációs maradékot 20 ml etanolban oldjuk, majd az oldathoz sósavas etilétert csepegtetünk. A kivált sósavaddidós-sót szűrjük és 15 ml etanolból átkristályosítjuk. Kitermelés: 3,2 g (52,6%) O.p.:206-208°C 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
