173252. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-acetil-3-(4-acetoxi-3-alkoxi-fenil)-l-alanin-származékok előállítására
3 173252 4 a-acetamino- 4-acetoxi-3-alkoxi-fahéj sav képző dik (2. reakcióegyenlet). A kiindulási anyagok előállításának kritikus lépése az azlakton hidrolízise, amelyet oly módon kell végezni, hogy a benzálcsoport 4-helyzetében lévő acetilcsoport lehasadását elkerüljük. A képződött vegyület könnyen átalakítható a kívánt L-enantiomorffá a következő lépésekben. Az enyhe körülmények között végzett hidrolízis például úgy valósítható meg, hogy az azlaktont néhány órán át víz-aceton elegyben visszafolyatás közben melegítik, így a-acetarrúno-4- acetoxi-3-alkoxi-fahéjsav képződik. Az a-acetamino -4- acetoxi -3- alkoxi-fahéjsav az Erlenmeyer-féle azlakton szintézistől eltérő módon is előállítható, például valamely a-acetamino-4- hidroxi-3- alkoxi-fahéjsav acetilezése útján. A találmány szerint az /a-acetamino- 4-acetoxi-3- alkoxi-fahéjsavat katalitikus aszimmetrikus hidrogénezésnek vetjük alá (3. reakcióegyenlet) — amit később részletezünk — így N-acetil -3- (4-acetoxi -3- alkoxi-fenil) -alanint tartalmazó oldat képződik. Ez a vegyület L és D enantiomorf alakban van jelen; az L-enantiomorf képezi az elegy fő hányadát (80 %-nál nagyobb) és a D-enantiomorf a kis mennyiséget. Az oldat önmagában további kristályosítás nélkül is felhasználható az L-DOPA előállítására. A fenti hidrogénezési folyamatot előnyösen bázis jelenlétében hajthatjuk végre. Megjegyezzük, hogy az a-acetamino -4- acetoxi -3- alkoxi-fahéjsavat só alakjában, illetve a szabad sav és só alakjában is hidrogénezhetjük. A találmány szerinti eljárással képződött terméket ezután kristályosításnak vethetjük alá, amelynek eredményeképpen az L-enantiomorf rendkívül nagy és nem várt hányada kristályosodik ki, amely a reakcióelegyből könnyen elkülöníthető. Meglepő módon azt találtuk, hogy az L-enantiomorf a fenti reakcióelegyből számos oldószer segítségével könnyen kristályosítható. Ez különösen jelentős az L-DOPA előállításának szempontjából, melyet akár az oldat, akár az L-izomer hidrolízisével végezhetünk. Azt találtuk, hogy az elkülönített termék közel 98 % L-enantiomorfot tartalmaz, kis mennyiségű (kb. 2 %) D-enantiomorf szennyeződéssel kísérve. A 164.803 sz. magyar szabadalmi leírás szerint optikailag aktív 3- (3,4-dihidroxi-fenil) - alanin előállítható katalitikus aszimmetrikus hidrogénezéssel, amikor valamely B- (diszubsztituált-fenil) -a- acetilamino-akrilsavat és/vagy ennek sóját katalitikus mennyiségű, homogén, optikailag aktív aszimmetrikus hidrogénező katalizátor jelenlétében hidrogénezzük. A fémkomplex például ródium, iridium, ruténium, ozmium, palládium és platina, és legalább egy optikailag aktív foszfin- vagy arzin-ligandum kombinációja. E katalizátorok a reakcióközegben oldódnak, ezért ezeket „homogén” katalizátoroknak nevezzük. Ilyen katalitikus aszimmetrikus hidrogénezést részletesebben a 766 960 sz. belga szabadalmi leírás is ismertet. ügy találtuk, hogy fenti katalizátorok, amelyek oldható ródiumvegyületek és egy o-anizil-csoportot tartalmazó, optikailag aktív foszfin-ligandum reagál tatásával állíthatók elő, különösen előnyösek a találmány szerinti eljárás katalitikus aszimmetrikus hidrogénezési lépésének kivitelezésére. Különösen az oldható ródiumvegyületek és az optikailag aktív (+)-metil-ciklohexil -o- anizilfoszfm kombinációja szolgáltatott kiváló eredményeket. Megjegyezzük, hogy bár a fentemlített szabadalmi leírás bármely kívánt enantiomorf előállítására vonatkozik, a találmány szerinti eljárásban az L-enantiomorfot oly módon állítjuk elő, hogy optikailag aktív katalizátort választunk és annak jelenlétében végezzük a hidrogénezést; ha a folyamat olyan optikailag aktív keveréket eredményez, amely nem tartalmazza túlnyomó részben az L-enantiomorfot, úgy csupán a foszfin ligandumnak ellenkező irányú forgatóképességű változatát kell alkalmaznunk, hogy a kívánt eredményhez jussunk. A következő példák közelebbről világítják meg a találmányt. Megjegyezzük, hogy a példákban megadott egyes részletek nem korlátozzák a találmány oltalmi korét. A példákban az optikai tisztaság százalékos értékét az alábbi összefüggés szerint határoztuk meg (megjegyezzük, hogy a fajlagos forgatóképességgel kifejezett optikai aktivitásokat azonos oldószerben mértük): optikai _ az elegy mért optikai aktivitása x 100 tisztaság, % " a tiszta enantiomorTöptikai aktivitása 1. példa Az optikailag aktív foszfinek és arzinok Mislow és Korpium: J. Am. Chem. Soc, 89, 4784(1967) szerinti eljárásával eljárásával állíthatók elő. Keveró'vel, hőmérővel és adagolóval ellátott reakcióedénybe 250 g fenil-diklór-foszfint, 240 g piridint és 495 g hexánt adagolunk. Az oldatot kb. 5 —10C°-ra hütjük, majd 96 g metanol és 27 g hexán elegyét adjuk hozzá keverés közben kb. másfél óra alatt. A j képződött reakcióelegyet további 2 1/2 órán át keverjük 25 C -on. A reakciót iners nitrogénatmoszférában folytatjuk le. A reakció közben képződött piridin-hidrokloridot leszűrjük és a szűrletet betöményítjük. A sárga maradékot desztilláljuk, a 95,5-97 C°/17 mm forráspontú színtelen frakció 82 % dimetil-fenil-foszfonitot eredményez. [Harwood és Grisley: J. Am. Chem. Soc. 82^423(1960)]. Keverővei, hőmérővel és adagolóval ellátott reakcióedénybe 11 g dimetil-fenil-foszfonitot, 2,5 rész metiljodidot és 9 g toluolt adagolunk. A képződött oldatot lassan melegítjük. A reakció exoterm és a hőmérséklet kb. 110 C -ra emelkedik. A reakcióelegy hőmérsékletét kb. 100—120C°-on tartjuk és lassan további 185 g dimetil-fenil-foszfonitot adagolunk hozzá. A foszfonit adagolásával egyidejűleg adott esetben további, kb. 1 g metiljodidot is adagolunk az elegyhez. A reakcióelegy hőmérsékletét a reakciókomponensek adagolását követően niég 1 órán át 110C°-on tartjuk. Ezután a reakcióelegyet desztilláljuk, és ígyl48-149 C°/17mm forráspontú (metil-fenil-metil-foszfinátot állitunk elő 96 %-os kitermeléssel [Harwood és Grisley. J. Am. Chem. Soc. 82,423 (1960)] Keverővei, visszafolyató hűtővel, hőmérővel és adagolóval ellátott reakcióedénybe 187 g fnetil-fenil- metil-foszfinátot és 1600 g széntetrakloridot adagolunk. Ehhez az elegyhez 229 g foszforpentakloridot adagolunk: háromszor 50g-ot és egyszer 79 g-ot. Az első három részlet beadagolása után hőmérsékletemelkedés észlelhető. Az elegyet 2 órán át keverjük 60C^on, majd a széntetrakloridot és a foszforoxikloridot ledesztilláljuk, és így 138—141 C°l 17 mm forrásponttű metilfeni-foszfinsavkloridot állítunk elő 95 %-°s kitermeléssel [Houben—Weyl: Methoden der Organischen Chemie, Vol. XII/1 p. 243] 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
