173239. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9,10-dihidroergozin előállítására
3 173239 4 hidrogéneződik. A reakciót előnyösen 25-40 C-on hajtjuk végre. A hidrogéngázt keverővei vezetjük be es ez a keverő cirkuláltatja a reakcióelegy fölött elhelyezkedő hidrogéngázt is. Ezután a katalizátort szűréssel és az oldószert vákuumban történő bepárlással távolítjuk el. Etilacetátból történő átkristályosítás után tiszta, kristályos 9,10-dihidroergozint kapunk. A találmány szerinti eljárás előnye az ismert eljárásokkal szemben a reakció gyors lefolyása és könnyű ellenőrizhetősége, mivel atmoszférikus nyomáson megy végbe és a terméket jó termeléssel és tisztán kapjuk. Mivel a terméket a gyógyászatban alkalmazzuk, a tisztaság is fontos. Az ismert módszerekkel kapott 9,10-dihidroergozin definiálatlan szennyeződéseket tartalmaz, minek következtében megnő a toxicitás és csökken a gyógyászati alkalmazhatóság. Minthogy a 9,10-dihidroergozin csak kissé oldékony vízben és ezért farmakológiai aktivitása alacsony, adott esetben fiziológiailag elfogadható savaddiciós sóvá alakítható. Ecélból a 9.10-dihidroergozint. például abszolút alkoholban oldhatjuk fel, ekvivalens mennyiségű savat adunk az oldathoz és a sót abszolút éterrel kicsapjuk. A találmány szerint előállított 9,10-dihidroergozin a következő toxikológiai és farmakológiai tulajdonságokkal rendelkezik. 1. Akut toxicitás Egéren és patkányon meghatároztuk a közepes letális dózist (LDS0) J.T.Litchfield és F.Wilcoxon J.Pharmacol.exp. Ther. 96, 99 (1949) és G. Kárber, Arch.exp. PathPharmakol 162. 480 (1931) módszere szerint. Néhány más anyarozs alkaloiddal összehasonlított eredményeket a következő táblázat mutatja: LDsi> ing/kg egér i.p. patkány i.p. ______________________________( 1K 24 g)______(200 2(->0g) dihnlroergoto\in-metáns7ultonát Î75 240 dihidroergokm/nn-metánszultonjt 234 43Ü.4 (Karben) ergo/m-meian^zulfonát I(>2 körülbelül 400 dilndroergo/in-mei au vuilonái 72.2 " 400 2. A dihidroergozin hatása az artériális nyomásra Ezt a hatást úgy vizsgáltuk, hogy dihidroergozin-metánszulfonátot normális vérnyomásű, 180—250 g súlyú uretán narkózisban lévő patkányoknak adagoltuk. Néhány patkány második nyakcsigolyájánál átszeltük a gerincvelőt (spinális patkány). A nyaki ütőérbe kanült vezetünk be és az artériális nyomást transzduktor segítségével dinograf regisztrálóval jegyezzük fel. Vizsgáltuk a dihidroergozin-metánszulfonat magasvérnyomású patkányok vérnyomására gyakorolt hatását is. a) Az intravénásán adagolt dihidroergozin-metánszulfonát ép gerincvelőjű normális vérnyomású patkányoknak adagolva az artériás vérnyomás csökkenését idézte elő. A minimális hatásos dózis 0,01 mg/kg és a kontroll patkányhoz viszonyítva a médián artériális nyomást 15 %-kal csökkentette. A dózis 60 percig maradt hatásos. 1,5 mg/kg dózissal csökkenthetjük maximálisan a nyomást, a kontrollpatkányokkal összehasonlítva ez a csökkenés 40%-os volt. Ez a dózis több órán keresztül hatásosnak bizonyult. b) Spinális patkányoknál a dihidroergozin-metánszulfonát i.v. adagolás először 2-3 percig csökkentette a vérnyomást, majd a médián artériás nyomás 60-90 2 percig 40-60 %-kal emelkedett. Az ép és spinális patkányoknál tapasztalt eredmények arra utalnak, hogy az artériális nyomáscsökkenés központi eredetű. A fenti dózis normális vérnyomást eredményez és a spinális patkányoknál alacsony szívfrekvenciát (bradikardiát) is okoz. Az esetek többségében a nyaki ütőér összezáródásából következő vérnyomásfokozó reflex részben csökken. c)A dihidroergozin-metánszulfonát hatását magas vérnyomású patkányok vérnyomására spontán magas vérnyomású Akamoto—Aoki patkányok 29. generációján vizsgáltuk. A vérnyomást az ébren lévő állat farkára kötött szalag segítségével mértük. A dihidroergozin-metánszulfonát a magas vérnyomású patkányok médián artériális vérnyomását is csökkenti. 3. Szívre gyakorolt hatás A dihidroergozin-metánszulfonát a tengeri malac izolált szív összehúzódásainak 80 %-os amplitúdó emelkedését idézi elő, [módosított Langendorff-féle készítmény, Zalar és mai Boll. Chim. Pharm. 114,146 (1975)], ha a készítményt a szív súlyára számított 0,005 mg/g dózisban alkalmazzuk, a szív frekvenciáját 20 %-kal és a koszorúéren keresztül történő véráramlást pedig 10 %-kal csökkenti. Ez a dózis nem változtatja meg az EKG-t. Nagyobb dihidroergozin-metánszulfonát dózisok, azaz a szívhez viszonyított 0,025—0,05 mg/g mennyiségben először több mint 150 %-os emelkedést okoznak az összehúzódás amplitúdójában, majd az amplitúdó a kontroll érték 50 %-ára csökken. A frekvencia körülbelül 33 %-kal, a koszorúedényeken keresztül történő véráramlás 50 %-kai csökken és az EKG-ban myocardium zavarok észlelhetők. 4. Antiadrenalin hatás a) Az adrenalin letális dózisa ellen védő hatás 180—240 g súlyú patkányoknak per os dihidroergozin-metánszulfonátot adagoltunk 70—90 perccel azelőtt, hogy az adrenalint 1 mg/kg mennyiségben - megfelel DL9 5 -nek — intravénásán beadagoltuk volna a patkányoknak, és meghatároztuk az antiadrenalin hatást. A következő táblázat néhány más anyarozs alkaloiddal összevetett eredményeket tartalmaz: IDso mg/kg ergotamin-metánszulfonát 30,0 dihidroergotamin-metánszulfonát 30,0 ergozin-metánszulfonát 6,5* dihidroergozin-metánszulfonát 5,2* *Kárber (v.ö. fent) b) A patkárnyok artériális vérnyomását a 2. pontban leírt módszer alapján vizsgáltuk, 0.01 mg/kg dózisban intravénásán adagolva a dihidroergozin-metánszulfonát csökkentette az adrenalin és noradrenalin intravénás injekciója által kiváltott vémyomásfokozó reakciót. A nagyobb dózisok, azaz a 0,02—0,15 mg/kg i.v. adagolva a noradreanlin által kiváltott magas vérnyomást gátolták, illetve az adrenalin aktivitás inverzióját idézték elő. 0,02—0,05 mg/kg dózisban intravénás adagolás esetén a dihidroergozin-metánszulfonát 30—75 %-kal csökkentette a physostigmin-szalicilát intravénás adagolása által előidézett magas vérnyomást. A physostigmin-szalicilát vémyomásnövelő hatása a központi szimpatikus rendszerre gyakorolt serkentő hatás közvetett következménye. [Varagic, Br. J. Pharmacol. 10,349 (1955)] 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
