173223. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 9-oxo-17-oxa-prosztánsav-származékok előállítására
5 173223 6-foszfonát 15 ml vízmentes 1,2-dimetoxi-etánnal készített, 0 °C-os oldatához 117 mg 80%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót adunk, és az elegyet 30 percig keverjük. Ezután az elegyhez 1,05 g 4/3-formil- 2,3,3a/3,6aj3-tetrahidro-2-oxo- 5a-(4-fenil-benzoiloxi) -ciklopentenofb jfurán 10 ml 1,2-dimetoxi-etánnal ksézített oldatát adjuk. 1 óra elteltével a reakcióelegyet jégecettel semlegesítjük, és az oldószert csökkentett nyomáson, 35 °C-nál alacsonyabb hőmérsékleten lepároljuk. A maradékot magnéziumszilikáton („Florisil”) kromatigrafáljuk; eluálószerként változó mennyiségű etilacetátot tartalmazó metiléndikloridot használunk. 2,3,3aj3-tetrahidro- 4(3- (4-metil- 3- oxo- 4- pentíloxi- pent- 1- transz- enil)- 2- oxo- 5a- (4- fenü- benzoiloxi)- ciklopenteno[b]furánt kapunk Rf = 0,6 (50% etilacetátot tartalmazó toluollal futtatva. 1,11 g 2,3,3a(3,6aí3- tetrahidro- 4ß- (4- metil-3- oxo- 4- pentiloxi- pent-1- transz- enil)- 2- oxo- 5a(4- fenil- benzoiloxi)- ciklopenteno[b]furán 5 ml vízmentes toluollal készített szuszpenziójához szobahőmérsékleten 40 ml 0,3 mólos toluolos di-izoborniloxi-alumínium-izopropilát-oldatot adunk. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegyhez telített, vizes nátríumhidrogéntartarát-oldatot adunk. Az elegyhez 100 ml etilacetátot adunk, majd a szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátriumklorid-oldat és víz 1:1 arányú elegyével mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Epimerelegy formájában 2,3,3a0,6a/3- tetrahidro- 4(3- (3- hidroxi- 4- metil- 4- pentiloxi- pent- 1- transz- enil)- 2- oxo- 5a- (4- fenil- benzoiloxi)- ciklopentenofbjfuránt kapunk; Rf = 0,2 (50% etilacetátot tartalmazó toluollal futtatva). 1,1 g, a fenti lépésben előállított epimer enol-elegy és 410 mg finoman elporított káliumkarbonát 20 ml metanollal készített oldatát 2 órán át erélyesen keverjük, majd az elegyhez 2,97 ml 1 n sósavoldatot és 100 ml etilacetátot adunk. A szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk és az oldószert lepároljuk. A maradékot 20 g „Florisil”-en kromatografáljuk. A mellékterméket éterrel leoldjuk, majd az eluálást etilacetáttal folytatjuk. A C-15 epimer diolok elegyéhez jutunk; Rf = 0,3 (etilacetáttal futtatva). 650 mg epimer diol-elegy 8 ml metiléndikloriddal készített oldatához nitrogén-atmoszférában 1,0 ml kétszer desztillált 2,3-dihidro-piránt, majd 0,1 ml 1%-os, tetrahidrofurános p-toluolszulfonsav-oldatot adunk. 10 perc elteltével az elegyhez 3 csepp piridint, majd 50 ml etilacetátot adunk. Az oldatot telített, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Átlátszó olajként az epimer bisz(tetrahidropiranil)-éterek elegyét kapjuk; Rf = 0,6 (etilacetáttal futtatva). 705 mg epimer bisz(tetrahidropiranil)-éter-elegy 10 ml vízmentes toluollal készített, —78 °C-os oldatához nitrogén-atmoszférában 1,1 ml 1,9 mólos toluolos di-izobutil-alumíniumhidrid-oldatot adunk. 15 perc elteltével az elegybe 3 ml metanolt csepegtetünk, és az elegyet 15 percig szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután az elegyhez 25 ml 1:1 arányú víz: telített, vizes nátriumklorid-oldat elegyet adunk, és a rendszert 3x50 ml etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot telített, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Epimer-elegy formájában 4/S- (4,4- dimetil - 4- pentiloxi- 3- (tetrahidropiran- 2- il- oxi)-1- transz- butenil)- 2,3,3a^,6aßtetrahidro- 2- hidroxi- 5a)- tetrahidropiran- 2- il- oxi)ciklopenteno[b]furánt kapunk; Rf=0,5 (etilacetáttal futtatva). 1,8 g (4-karboxi-butil)-trifenil-foszfóniumbromid 20 ml vízmentes toluollal készített oldatához 90 °C-on, argon-atmoszférában 621 mg kálium-terc-butoxidot adunk. Az így kapott oldatot, amely a megfelelő ilidet tartalmazza, 670 mg, az előző lépés szerint előállított laktol 5 ml vízmentes toluollal készített, szobahőmérsékletű oldatához adjuk. Az elegyet 30 percig keverjük, majd 1 ml vizet adunk hozzá. A toluolos fázist elválasztjuk, az oldószert lepároljuk, és a gumiszerű maradékot 4 ml víz és 4x10 ml éter között megoszlatjuk. A vizes fázist elválasztjuk, 2 n oxálsav-oldattal pH = 4-re savanyítjuk, és a savas elegyet 6x15 ml 1:1 arányú éter-pentán eleggyel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, és az oldószert lepároljuk. Átlátszó olajként 20-etil-9a-hidroxi-16,16- - di me t il-17-oxa-11 a, 15-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-5-cisz,13-transz--prosztadiénsavat kapunk; Rf = 0,5 (etilacetáttal futtatva). 150 mg 20- etil- 9a- hidroxi-16,16-dimetil-l 7- oxalla,15-bisz(tetrahidropiran- 2- il - oxi)- 5- cisz, 13- transz- prosztadiénsav 5 ml acetonnal készített oldathoz 0 °C-on 82 m1 8 n krómsav-oldatot adunk. 25 perc elteltével a reakcióelegyhez izopropanolt adunk, az oldatot 50 ml etilacetáttal hígítjuk, vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd az oldószert lepároljuk. Az 1. példa szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált 9-oxo-bisz(tetrahidropiranil)éter-származékot kapjuk; Rf = 0,65 (etilacetáttal futtatva). 2. példa Az 1. példa első bekezdésében leírt eljárást ismételjük meg azzal a különbséggel, hogy 16,16-dimetil-9- -oxo-11 a,l 5-bisz(tetrahidropiran-2-il-oxi)-17-axa-5-cisz,13-transz-prosztadiénsavból indulunk ki. C-15 epimer-elegy formájában 16,16-dimetil-9-oxo-lla 1 5-dihidroxi-l 7-oxa-5-cisz,13-transz- prosztadiénsavat kapunk; Rf 0,3, illetve 0,35 (3% ecetsavat tartalmazó etilacetáttal futtatva. Hozam: 56%. A termék deuteroacetonban felvett NMR-spektrumában a következő jellemző savak észlelehetők: 5,3—5,7 (4H, olefin-protonok), 3,4 (3H,triple«, -OCH2~) és 1,13 (6H, geminális cümetü-protonok) ppm. A vegyidet 9-metoxim-trisz-(trimetilszilil)-származékának tömegspektrumában 612,3576-nál (M-CHlj) jelenik meg csúcsérték; a C3 0H5 8NOé Si3 képlet alapján számított érték 612,3571. A fenti eljárásban felhasznált kiindulási anyagot az 1. példa második és azt követő bekezdéseiben ismertetett módszerrel állíthatjuk elő 2-metil-2-propoxi-propionsav-metilészterből, az alábbi közbenső termékeken keresztül: 3-metil-2-oxo-3-propoxi-butil-foszfonsav-dimetilészter; Rf = 0,6 (10% metanolt tartalmazó etilacetáttal futtatva), telítetlen keton, Rf = 0,8 (50% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
