173220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(benzazolil-alkil)-piperidin származékok előállítására
31 173220 32 kiszűijük és szárítjuk. így 1 súlyrész mennyiségben a 153,5 °C olvadáspontú (±)-5-klór-l-£ 1 -[3-(l ,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-il)-propil]-4-piperidinil} - -1,3-dih i dro-2H-benzimidazol-2-on-2,3-dihidroxi-butándioát-etanolátot kapjuk 68%-os hozammal. 48. példa Keverés közben 1 súlyrész 5-klór-l-£l-[3-(l,3-dihi dr o - 2 -oxo-2H-benzimidazol-1 -il)-propil ]-4-piperidinií} -1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on 20 súlyrész etanollal készült oldatát sósavgázzal telítjük, majd a keverés közben a képződött hidrokloridsót kristályosodni hagyjuk. A kivált kristályokat végül kiszűijük és szárítjuk. így 0,6 súlyrész (53%) mennyiségben a kiindulási vegyületet 195,7 °C olvadáspontú hidroklorid-hidrátját kapjuk 53%-os hozammal. 49. példa 1 súlyrész 5-klór- 1-f l-[3-(l ,3-dihidro-2-oxo-2H-benzimidazol-l-il)-propil]-4-piperidinil- ]-l ,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on 40 súlyrész etanollal készült oldatát előzetesen sósavgázzal telített 2-propanolla 1 megsavanyítjuk, majd a képződött hidrokloridsót hűtés közben kristályosodni hagyjuk. így 1 súlyrész (83%) mennyiségben a kiindulási vegyület 213,7 °C olvadáspontú hidroklorid-etanolátját kapjuk 83%-os hozammal. 50. példa A reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten 100 súlyrész vízben 10,2 súlyrész 5-klór-1- {l-[3-(2,3-dihidro-2-oxo-lH-benzimidazol-l-il)- pr o p i 1 ] -4-piperidinil} -1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ont a megfelelő (+)-2,3-dihidroxi-butándioátsóvá alakítunk. Az így kapott oldatot 10 percen át 0,5 súlyrész aktívszén és 0,2 súlyrész Hyflo keverékével kezeljük, majd a Hyflo-t kiszűijük és a szűrletet addig hűtjük, míg olajos csapadék képződik. Az olajos termék rövid időn át tartó hevítés hatására megszilárdul. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk, majd ezen a hőmérsékleten 3 órán át keveijük. A kivált terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 18 órán át 60 °C-on szárítjuk. így 10,24 súlyrész (85,3%) mennyiségben 184,1 °C olvadáspontú 5-klór-l-£l-[3-(2,3-dihidro-2-ox o-l H-benzimidazol-1 -il)-propil ]-4-piperidinil -1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on-hemi -(+)-2,3-dihidroxi-butándioát-hidrátot kapunk. A termék fajlagos forgatóképessége (a)= +5,13°(koncentráció 1%, oldószer metanol) 85%-os hozammal. 51. példa 6,7 súlyrész 5-klór-1,3-dihidro-l<3-hidroxi-propil)-2H-benzimidazol-2-on-metánszulfonát, 4,2 súlyrész 4-(4-klór-fenil)-4-piperidinol, 3,2 súlyrész nátrium-karbonát és 32 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét 50-60 °C-on keveijük másfél órán át, majd a 16 reakcióelegyet jéghideg vízbe öntjük és a kivált terméket kiszűijük. A terméket ezután triklórmetánban feloldjuk, majd a kapott oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, szüljük és bepároljuk. A szilárd maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk triklórmetán és metanol 90 :10 arányú elegyével eluálva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, a szilárd maradékot pedig kismennyiségű triklórmetánban keveijük. Végül a terméket kiszűijük, majd 4-metil-2-pentanonból kristályosítjuk. így 2 súlyrész (24%) mennyiségben 190,8 °C olvadáspontú 5-klór-1 - { 3-[4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-1 - p i p e r idinilj-propil ) -1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ont kapunk 24%-os hozammal. 52. példa Keverés közben 3,58 súlyrész 1-(3-klór-propil)-l,3- -dihidro-5,6-dimetil-2H-benzimidazol-2-on, 3,17 súlyrész 4-(4-klór-fenil)-4-piperidinol, 5,3 súlyrész nátrium-karbonát, 0,2 súlyrész kálium-jodid és 160 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét vízszeparátorral ellátott visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd lehűtése után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szüljük és bepároljuk, a maradékot pedig metanol és 2-propanol elegyében hidrokloridsóvá alakítjuk. A sót végül kiszűrjük és szárítjuk. így 1,7 súlyrész mennyiségben 260,8 u olvadáspontú l-£3- - [ 4- (4-klór-fenil)-4-hidroxi-1 -piperidinil]-propil}"i ,3- -dihidro-5,6-dimetil-2H-benzimidazol-2-on-hidrokloridot kapunk 25%^os hozammal. 53. példa Keverés közben 2,3 súlyrész l-(3-klór-propil)-l,3- -dihidro-2H-benzimidazol-2-on, 2,12 súlyrész 4-(4- -klór-fenil)-4-piperidinol, 3,2 súlyrész nátrium-karbonát, 0,1 súlyrész kálium-jodid és 80 súlyrész 4-metil-2-pentanon keverékét visszafolyató hűtő alkalmazásával 36 órán át forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtése után a reakcióelegyet vízzel hígítjuk és a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk triklórmetán és metanol 90 :10 arányú elegyével eluálva. A tiszta terméket tartalmazó frakciókat összeöntjük, majd bepároljuk, a kapott maradékot pedig metilbenzolból kristályosítjuk. így 1 súlyrész (26%) mennyiségben 134,2 °C olvadáspontú 1 - { 3-[4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-1 -piperidinil]-propil} -1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-ont kapunk 26%-os hozammal. 54. példa Az 53. példában ismertetett módon kémiailag ekvivalens mennyiségekben vett kiindulási anyagokból az alábbi célvegyületek állíthatók elő (zárójelben a hozam): 6-klór-1 - {3-[4-(4-klór-fenil)-4-hidroxi-l-piperidinil]-propil} -l,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on, olvadáspontja 180,6 °C (42%); 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
