173220. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-(benzazolil-alkil)-piperidin származékok előállítására
3 173220 4 valamint gyógyászatiig elfogadható savaddíciós sóik kiváló antiemetikumok, vagyis hányás, émelygés és tengeribetegség elleni gyógyszerek hatóanyagaiként hasznosíthatók. Az 1-5 szénatomos alkilcsoport lánca egyenes vagy elágazó lehet, így például metil-, etil-, propil-, 1- metil-etil-, butil- vagy pentilcsoportot jelenthet. A 2- 5 szénatomos alkenilcsoportra példaként az 1 -metil-etenil-, 2-propenü-, 2-butenil-, 3-butenil- vagy a 2-pentenücsoportot említhetjük. A „halogénatom” kifejezés alatt a fluor-, klór-, bróm- és a jódatomot értjük. Az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó la általános képletű vegyületeket - ahol R1, R2, R3, m, n és az —NA általános képletű csoport jelentése az 1 általános képletnél megadott, B1 jelentése pedig B-nek az I általános képletnél megadott jelentésével egyezd *zzal a megkötéssel, hogy az -NH-CS-csoporttól eltérő - a találmány értelmében ügy állítjuk elő, hogy valamely II általános képletű reakcióképes észter-származékot - ahol R1, R2, R3, m, n és B1 jelentése a fenti, X pedig reakcióképes észtercsoportot, előnyösen halogénatomot vagy metán-szulfonü- vagy 4-metil-benzolszulfonücsoportot jelent - valamely III általános képletű piperidin-származékkal - ahol a XXXIV általános képletű csoport jelentése a fenti — reagáltatunk (lásd az A reakcióvázlatot). A fenti reagáltatást előnyösen valamilyen alkalmas szerves oldószerben, például egy rövidszénláncú alkanolban (azaz például metanolban, etanolban, propanolban vagy butanolban), egy aromás szénhidrogénben (azaz például benzolban, metil-benzolban vagy dimetil-benzolban), egy ketonban (azaz például 4-metil-2-pentanonban), egy éterben (azaz például 1,4-dioxánban vagy 1 ,l’-oxi-bisz-etánban), N,N-dimetil-formamidban vagy nitrobenzolban hajtjuk végre. A reakció során felszabaduló sav megkötésére a reakcióelegyhez célszerűen valamilyen alkalmas bázist, például egy alkálifém- vagy alkáliföldfém-karbonátot vagy -hidrogénkarbonátot adagolhatunk savmegkötőszerként. Reakciópromoterként a reakcióelegyhez továbbá kis mennyiségben valamilyen alkalmas fém-jodidot, például nátrium- vagy kálium-jodidot adhatunk, különösen akkor, ha II általános képletű reakcióképes észterként egy klorid-származékot használunk. A reakciósebesség növelése céljából előnyös megemelt hőmérsékletek alkalmazása, és különösen előnyösen a reagáltatást a reakcióelegy forráspontjának megfelelő hőmérsékleten végezzük. A most és a továbbiakban ismertetett reagáltatásokat követően a képződött terméknek a reakcióelegyből való elkülönítését és esetleges tisztítását a szakirodalomból e célra jól ismert módszerekkel végezzük. Az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó Ib általános képletű vegyületeket — ahol R\ R2, R3, m, n és az —NA általános képletű csoport jelentése az I általános képletnél megadott — a találmány értelmében úgy is előállíthatjuk, hogy valamely IV általános képletű vagyület — ahol R , R2, R3, m, n és az -NA általános képletű csoport jelentése az I általános képletnél megadott, P pedig védőcsoportot jelent - védőcsoportját a szakirodalomból e célra ismert módszerek valamelyikével eltávolítjuk. Védőcsoportra példaként említhetjük a 2-6 szénato mos alkoxikarbonil-, 4-metil-benzolszulfonil-, metánszulfonil- és a XXXIX általános képletű helyettesített etenilcsoportokat, ahol az utóbbi csoportban R11 és R12 egymástól eltérő szerves csoportokat jelenthetnek, de előnyösen R11 1-5 szénatomos alkilcsoportot és R12 előnyösen hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkil- vagy fenilcsoportot jelent. A XXXIX általános képletű helyettesített etenilcsoportokat az említett védőcsoportok közül előnyösnek tartjuk. Ha a védőcsoport egy 2-6 szénatomos alkoxikarbonilcsoport vagy 4-metil-benzolszulfonil- vagy metánszulfonilcsoport, akkor ezek a csoportok könnyen eltávolíthatók lúgos hidrolízissel, ha pedig a védőcsoport valamely XXXIX általános képletű helyettesített etenilcsoport, akkor ezt a IV általános képletű vegyület savas hidrolizálása útján távolítjuk el. Az utóbb említett savas hidrolizálás végrehajtására a legkülönbözőbb protonsavakat, így ásványi savakat (azaz például hidrogén-kloridot, hidrogén-bromidot, kénsavat, salétromsavat vagy foszforsavat) és szerves savakat (azaz például ecetsavat vagy propánsavat) használhatunk. Továbbá a reagáltatást az ilyen típusú hidrolitikus reakcióhoz szokásosan használt szerves oldószerek valamelyikében, például metanolban, etanolban vagy 2-propanonban végezhetjük. Az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó Ic általános képletű vegyületek — ahol R1, R2, m, n, R3 és az —NA általános képletű csoport jelentése az I általános képletnél megadott, B2 jelentése pedig B-nek az I általános képletnél megadott jelentésén belül -NH-CO-, -NH-CS- vagy -N = CH- képletű csoport - a találmány értelmében úgy is előállíthatok, hogy valamely V általános képletű benzodiamin-származékot - ahol R1, R2, R3, m, n és a XXXIV általános képletű csoport jelentése az I általános képletnél megadott — gyűrűzárásnak vetünk alá egy alkalmas ciklizálószer jelenlétében, amelynek minősége az előállítani kívánt vegyület B2 jelzésű csoportjának jellegétől függ (lásd a B reakcióvázlatot). A fenti ciklizálási reakciót az IH-benzimidazol-, 1,3-dihidro-2H-benzimidazol-2-on- és 1,3-dihidro-2H- benzimidazol-2-tion-származékok 1,2-benzoldiamiriszármazékokból kun dúló előállítására ismert eljárások valamelyikével hajthatjuk végre. A B2 helyettesítőként -NH-CO— képletű csoportot tartalmazó Ic általános képletű vegyületek előállítására ciklizálószerként például karbamidot, karbonil-dikloridot, vagy alkálifém-izocianátokat használhatunk, és a ciklizálást önmagában ismert módon hajthatjuk végre. Ha például ciklizálószerként karbamidot használunk, akkor» kívánt vegyületeket könnyen előállíthatjuk a reaktánsok oldószer távollétében végzett keverés közbeni hevítése útján. A B2 helyettesítőként -NH-CS— képletű csoportot tartalmazó Ic általános képletű vegyületek előállítására ciklizálószerként például szén-diszulfidot, tiokarbamidot, tioszénsav-dikloridot vagy ammóniutntiocianátot, míg a B2 helyettesítőként —N = CH- csoportot tartalmazó Ic általános képletű vegyületek előállítására ciklizálószerként például hangyasavat vagy egy alkalmas trialkoxi-metánt használhatunk. Az Ic általános képletű vegyületekhez hasonló módon állíthatók elő az I általános képletű vegyületek szűkebb csoportját alkotó Id általános képletű vegyuletek - ahol R1, R2, R3, R7, R8, m, n, B1 és Y 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
