173216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo-(b, f) tiepin-származékok előállítására
17 173216 18 A hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményítőt egymással bensőségesen összekeveijük és aprítógépen átvisszük. A keveréket a talkummal alaposan összekeverjük és kemény zselatinkapszulákba töltjük. 20. példa Kapszulák készítése Kapszulánként Komponens (+)—(S>3- {2-[4-(8-fluor-10,11 -dihidro-2- -metil-dibenzo[b,f Jtiepin-10-il)-1 - -piperazinilj-etil^ -2-oxazolidinon 25,5 mg Laktóz 159,5 mg Kukoricakeményítő 30,0 mg Talkum 5,0 mg 10 15 összsúly: 220,0 mg A hatóanyagot, a laktózt és a kukoricakeményítőt 20 egymással bensőségesen összekeverjük és keményzselatinkapszulákba töltjük. 21. példa 25 Parenterális adagolásra alkalmas készítmény előállítása. Komponens 1 ml-es ampullánként 30 (+)—(S)-3-{2-[4<8-fluor-l 0,11 -dihidro-2- -metil-dibenzo[b,f jtiepin-10-il)-1 - -piperazinilj-etil-} 2-oxazolidinon 10,20 mg (2% felesleg) Injekciós célokra alkalmas metánszulfonsav 2,17 mg Injekciós célokra alkalmas glükóz 40,0 mg 35 Injekciós célokra alkalmas víz q.s. ad 1 ml 102 g hatóanyagot 2900 g etanolban oldunk és 21,7 g injekciós célokra alkalmas metán szulf on savat adunk hozzá. Az etanolt ledesztilláljuk. Az erős vá- 40 kuumban súlyállandóságig szárított sót 400 g glükózzal összekeverjük, a keveréket injekciós célokra alkalmas vízben oldjuk és injekciós célokra desztillált vízzel 10 000 ml-es térfogatra kiegészítjük. Az oldatot sterilen szűrjük, színtelen ampullákba töltjük, nitro- 45 gén alá helyezzük, lezárjuk és 30 percen át vízgőzáramban sterilezzük, vagy 120 °C-on autoklávozzuk. Szabadalmi igénypontok: 50 1. Eljárás a 3- £ 2-[4-(8-fluor-10,11 -dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-l-piperazinil]-etil} -2- -oxazolidinon (+)—(S)-enantiomeije és e vegyidet sói 55 előállítására azzal jellemezve, hogy a) a racém 3- {2-[4-(8-fluor-10,11 -dihidro-2-metil-dibenzo[b,fjtiepin--10-il)-l -piperazinilj-etil} -2- -oxazolidinont enantiomerjeire szétbontjuk, a (♦)-(S)-enantiomert izoláljuk és a (->enantiomert gq adott esetben racemizáljuk és a racemátot az eljárásba vissza visszük; vagy b) az l-(8-fluor-10,ll-dihidro-2-metil-diben-zojb/Jtiepin-10-il)-piperazin (♦)—(S>enantiomerjét *8y 3E^(2-X-etil)-oxazolidinonnal reagálta tjük (ahol X 65 jelentése kilépő csoport - előnyösen halogénatom vagy alkil- vagy aril-szulfoniloxi-csoport-), majd kívánt esetben az a) vagy b) eljárásváltozattal kapott terméket sóvá alakítjuk. (Elsőbbség: 1975. június 6.) 2. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a rezolválást (+)-kámfor-10-szulfonsawal képezett sók kis szénatomszámú diaMketonban történő kristályosításával végezzük el. (Elsőbbség: 1975. június 6.) 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy kis szénatomszámú dialkilketonként acetont alkalmazunk. (Elsőbbség: 1975. június 6.) 4. A 2. vagy 3. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy racém 3- {2-[4-(8--fluor-10,11 -dihidro-2-metil-dibenzo[b/jtiepin-10--il)—1 -piperazinilj-etil} -2-oxazolidinont (+)-kámfor-10-szulfonsawal acetonban visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk, a kiváló optikailag aktív sót elválasztjuk és belőle a bázist felszabadítjuk. (Elsőbbség: 1975. június 6.) 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az optikailag aktív só kikristályosodását ugyanezen tiszta szilárd sóval történő beoltással gyorsítjuk. (Elsőbbség: 1975. június 6.) 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a kapott aktív sóból a bázist bázikus hordozón történő kromatografálással szabadítjuk fel. (Elsőbbség: 1975. június 6.) 7. A 6. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy bázikus hordozóként alumíniumoxidot alkalmazunk. (Elsőbbség: 1975. június 6.) 8. Az 1—7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy az enentiomerek magbontása után kapott (-)-enantiomert racemizáljuk és a kapott racemátot az eljárásba visszavezetjük. (Elsőbbség: 1975..június 6.) 9. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a rezolválást (—)-di-(0-benzoil)-borkősawal képezett sók kis szénatomszámú dialkilketonban történő kristályosításával végezzük el. (Elsőbbség: 1975. június 6.) 10. A 9. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy kis szénatomszámú dialkilketonként acetont alkalmazzunk. (Elsőbbség: 1975. június 6.) 11. Az 1. igénypont a) változata szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a rezolválást (+)-(R,R)-borkősawal képezett sók kis szénatomszámú dialkilketonban történő frakcionált kristályosításával végezzük el. (Elsőbbség: 1976.március 19.) 12. A 11. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy Ids szénatomszámú dialkilketonként acetont alkalmazunk. (Elsőbbség: 1976. március 19.) 13. Az 1. igénypont a) változata szerinti foganatosítási módja azzal jellemezve, hogy a rezolválást (+)—(S,S)-bisz[0-(p-toluoil)]-borkősawal képezett sók kis szénatomszámú alkanolban történő kristályosításával végezzük el. (Elsőbbség: 1976. március 19.) 14. A 13. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 9
