173216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo-(b, f) tiepin-származékok előállítására
7 173216 8 A kiindulási anyagként felhasznált racém 3- { 2-[4-(8-fluor-10,ll-dihidro-2-metil--dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-1 -piperazinil ]-etil} -2-oxazolidinont a következőképpen tilthatjuk elő: 474,5 g káliumhidroxid és 3,6 liter víz oldatát nitrogénatmoszférában 50°C-on 217 ml 4-fluor-tiofenollal elegyítjük és 15 percen át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután néhány g rézport és 536 g 2-jód-5- -metil-benzoesavat adunk hozzá. A reakcióelegyet 7 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, forrón szüljük, tömény sósavval megsavanyítjuk és ismét szűrjük. A maradékot vízzel semlegesre mossuk és vákuumban szárítjuk. A kapott 3-metil-6-[(4’-fluor-fenil)-tio]-benzoesav 166—167 °C-on olvad. 300 g 3-metil-6-[(4’-fluor-fenil)-tio]-benzoesavnak 2 liter vízmentes tetrahidrofuránnal képezett oldatát nitrogén-atmoszférában visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralás közben 780 ml 70%-os benzolos nátrium-dihidro-bisz-{2-metoxi-etoxi)-aluminát-oldattal elegyítjük cseppenként. A reakcióelegyet további 1 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd 4 °C-ra hűtjük, 1300 ml 3 n sósavval cseppenként megsavanyítjuk, majd tömény sósavval elegyítjük és benzollal extraháljuk. A szerves fázist egymásután mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Sárga olaj alakjában 3-metil-6-[(4’-fluor-fenil)-tio ]-benzilalkoholt kapunk. 337 g 3-metil-6-[(4’-fluor-fenil)-tio]-benzilalkoholt 1 liter vízmentes benzolban oldunk és visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldatot 190 ml tionilkloriddal cseppenként elegyítjük és további 45 percen át forraljuk. A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot benzollal többször extraháljuk, az egyesített benzolos extraktumokat bepároljuk. Barna olaj alakjában 3-metil-6-[(4’-fluor-fenil)--tio]-benzilkloridot kapunk. 115 g kálciumrianidnak 150 ml vízzel képezett oldatát 344 g 3-metil-6-[(4’-fluor-fenil)-tio]-benzilklorid és 450 ml etanol oldatával 10 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízzel hígítjuk és benzollal extraháljuk. A benzolos fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Sötétbarna olaj alakjában 3-metil-6-[(4’-fluor-fenil)-tio]-fenil-acetonitrilt kapunk. 106 g 3-metil-6-[(4’-fluor-fenil)-tio]-fenilacetomtril, 300 ml etanol, 100 g káliumhidroxid és 300 ml víz elegyét 5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot vízben oldjuk és a semleges anyagot benzollal extraháljuk. A vizes oldatot tömény sósavval megsavanyítjuk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Sötétbarna olaj alakjában 3-metil-6-[(4’-fluor-fenil)-tio]-fenilecetsavat kapunk, mely benzol-hexán-elegyből történő átkristályosítás után 117 °C-on olvad. 1810 g polifoszforsavat nitrogén-atmoszférában 128 °C-ra melegítünk, 173,6 g 3-metil-6-[(4’-fluor-fenil)-tio ]-fen ilecetsa wal gyorsan elegyítünk és 10 percen át 120—130 °C-on melegítünk. Vasforgács hozzáadása után a reakcióelegyet benzollal extraháljuk. A szerves fázist vízzel, majd vizes nátriumkarbonát-oldattal mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepá4 roljuk. A kapott 8-fluor-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10(1 lH>on 103-104 °C-on olvad. 103 g 8-fluor-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10(llH)-ont 550 ml etanolban szuszpendálunk és 24,3 g nátriumbórhidriddel elegyítjük. A reakcióelegyet kb. 10 percen át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd víz hozzáadása után kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Olaj alakjában racém 8 - fl u o r -10,11 - d i h i d r o - 2 -me til-dibenzo-[b ,f ]tiepin-10-olt kapunk. 103 g racém 8-fluor-10,ll-dihidro-2-metil-dibenzo [b/]tiepin-10-ol, 500 ml benzol és 38,4 g finoman porított kalciumklorid elegyét 15 °C-on sósavgázzal telítjük és egy éjjelen át keverjük. A kiváló csapadékot szűrjük, benzollal mossuk és vákuumban bepároljuk. A kapott racém 10-klór-8-fluor-10,l 1-dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin 63—64 °C-on olvad. 29 g racém 10-klór-8-fluor-10,11 -dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]tíepint 130 ml kloroformban 45 g 3-[2-(l-piperazinil)-etil]-2-oxazolidinonnal 20 órán át visszafciyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A kloroformot ledesztilláljuk, a maradékot 3 n etilacetátos metánszulfonsavban oldjuk. A metánszulfonsavas fázist tömény vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, a kiváló bázist kloroformban felvesszük. A Idoroformos fázist tisztítás céljából alumíniumoxidon (aktivitási fok III) semlegesre kromatografáljuk. A kloroformmal eluált racém 3-{2-[4-(8-fluor-10,ll-dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-l 0-il)-l-piperazinü] •etil} -2-oxazolidinon etanolból történő átkristályosí • tás után 175-176 °C-on olvad. 2. példa Az 1. példában ismertetett eljárás során aceton helyett oldószerként 312 ml etanolt alkalmazunk. Szobahőmérsékleten történő 36 órás keverés és a bázis vizes nátriumhidroxid-oldattal történő felszabadítása után kristályos (—)-(R)-3- £ 2-[4-(8-fluor-10,l 1-dihidro - 2 -metil-dibenzo [b / jtíepin-10-il)-1 -píperazinil]-etil} -2-oxazolidinont kapunk. Az első kristályos generációt kb. 87%-os tisztaságban, a racemátra számítva kb. 40%-os kitermeléssel kapjuk. Ez az elméleti termelés kb. 80%-a. [a]D = -10,4° (c=2%, kloroformban.) 3. példa 3 g 1:2 mólarányű racém 3-{ 2-[4-(8-fluor-10,l 1-dihidro- 2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-l 0-il)-l -piperazinil]-etil3 -2-oxazolidinon-(+)-kámfor-l 0-szulfonsav-monohidrát-sót [az (S)-2-oxo-bornán-10-szulfonsav-monohidrát [a]s46 értéke = +28,0° (c=10% vízben)] 5 ml acetonban oldunk és 2 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyhez 5 ml acetont adunk, majd 2 órán át állni hagyjuk és 3 ml acetonnal elegyítjük. Az oldatot szobahőmérsékleten 85 órán állni hagyjuk, majd a kiváló csapadékot szűrjük és acetonnal mossuk. A(+)-(S>3-f2-[4-(8-fluor-10,ll-dihidro-2-metil-dibenzo[b,f]tiepin-10-il)-l-piperazinil]e t i 1 y -2-oxazolidinon -di-(kámfor-10-szulfonsav)-sóját kapjuk [(+)-(S)-3- f 2-[4-(8-fluor-10,11 -dihidro-2-me-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
