173216. lajstromszámú szabadalom • Eljárás dibenzo-(b, f) tiepin-származékok előállítására
3 173216 4,6-di(0-izopropilidén)-a-xilo-2-hexulofuranóz-onsav) vagy 2,2’-(l ,1 ’-dinaftilj-foszforsav. Oldószerként poláros szerves oldószereket pl. di-(kis szénatomszámi)- alkil-ketonokat (pl. acetont vagy metil-etil-ketont) vagy kis szénatomszámú alkanolokat (pl. metanolt vagy etanolt) alkalmazhatunk. Rezolváló ágensként különösen előnyösen alkalmazhatunk (+)-kámfor-10- -szulfonsavat (kis szénatomszámú)-di-alkil-ketonban (pl. acetonban). A reakcióhőmérséklet tág határokon belül változhat és általában szobahőmérséklet és a reakcióelegy forráspontja közötti érték. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a racém 3-{2-- [ 4-(8-fluor-10,11 -dihidro-2-metil-dibenzo[b ,f ]-tiepin-10-il)-l —piperazinil]-etil3* -2-oxazolidinont acetonban (+)-kámfor-10-szulfonsawal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk és a kiváló optikailag aktív sót elválasztjuk. Az optikailag aktív sónak az oldatból való kikristályosodását általában oly módon gyorsíthatjuk, hogy az oldatot kis mennyiségű ugyanezen szilárd sóval beoltjuk. Az ily módon kicsapott optikailag aktív sóból a kívánt (+)-S-enantiomer-bázist szokásos módon semlegesítéssel szabadíthatjuk fel. E célból az optikailag aktív sót pl. vizes alkálifémhidroxid-oldattal kezeljük vagy előnyösen bázikus hordozón (pl. alumíniumoxidon) kromatografáljuk- A bázist szokásos módon (pl. kromatografálással és/vagy szerves oldószerből (mint pl. egy kis szénatomszámú alkanolból pl. etanolból történő átkristályosítással) tisztítjuk. A kívánt (+)-S-enantiomer kitermelést oly módon emelhetjük, hogy a kapott (—)—(R)-enantiomert racemáttá alakítjuk, melyet az optikai antipódokra ismét szétválasztunk. A racemáttá történő átalakítást katalitikus és nem-katalitikus úton végezhetjük el. A katalitikus racemizálást pl. kis szénatomszámú alkánkarbonsav (pl. ecetsav) és kis szénatomszámú alkanol (pl. metanol) elegyében, mintegy 20-180 °C-on nemesfémkatalizátor (pl. Raney-nikkel, Raney-kobalt vagy palládium) jelenlétében hidrogéngázzal végezhetjük el. A nem-katalitikus racemizálás során a (—)-enantiomert vizes savval (pl. kis szénatomszámú szulfonsawal mint pl. metánszulfonsawal vagy p-toluolszulfonsavval) vagy szervetlen savval (pl. sósavval vagy kénsavval) az oldallánc lehasítása céljából melegítjük, a kapott racém 10-hidroxi-vegyületet halogénezzük (pl. tionilkloriddal, tionilbromiddal vagy hidrogénhalogeniddel vízmegkötőszer jelenlétében pl. sósavval kalciumklorid jelenlétében) és a kapott racém 10-klór-vegyületet a fentiek szerint 3-[2-(l-piperazinil)-etil] -2-oxazolidinonnal hozzuk reakcióba. A nem-katalitikus racemizálás másik foganatosítási módja szerint a (-)—(R>izomer 10-helyzetű hidrogénatomját reakcióképes fématomra cseréljük le. A reakciót pl. alkálifémhidrid, alkálifémamid vagy kis szénatomszámú alkálifémalkoholát (pl. tercier butilát vagy etilát) segítségével iners szerves oldószerben vagy - alkálifémamidok esetében — folyékony ammóniában szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, illetve a folyékony ammónia hőmérsékletén hajthatjuk végre. A kapott fémszármazékot ezután protondonorral (pl. vízzel vagy vizes savval) reagáltatjuk, majd a kapott racém 3- £2-[4-(8-fluor-10,l 1-dihidro- 2 - me t i 1 - d i benzo[b/jtiepin -10-il> 1 -piperazinil ]~etilf 2-2-oxazolidinont a fentiekben megadott módon ismét rezolváljuk. Eljárásunk b) változata szerint egyik kiindulási anyagként (+)- (S)-konfigurációjú l-(8-fluor-10-ll-dihidro-2-me til-dibenzo[b ,f jtiepin-10-il)-piperazint alkalmazunk, melyet pl. racém 10-klór-8-fluor-10,l 1- -dihidro-2-metil-dibenzo[b,f jtiepin és N-karbetoxi-piperazin reakciójával, az N-karbetoxi-csoport hidrolitikus úton történő lehasításával, majd a kapott termék rezolválásával állíthatunk elő. A rezolyálást lényegében a racém optikailag aktív antipódokra szétválasztásánál megadott módon végezhetjük el. A másik kiindulási anyagként felhasznált E-(2-X-etil)-oxazolidinont pl. oly módon állíthatjuk elő, hogy dietanolamin és dietilkarbonát elegyét melegítjük, a képződő etanolt ledesztilláljuk és a kapott 3 -(2-hidroxi-etil) -oxazolidinont halogénezőszerrel (pl. tionilkloriddal vagy -bromiddal) vagy alkil- vagy arilszulfonsavhalogeniddel (pl. metánszulfonsav-, benzolszulfonsav-, toluolszulfonsav vagy brómbenzolszulfonsav-kloriddal vagy -bromiddal) hozzuk reakcióba. A b) változat szerint az l-(8-fluor-10,l 1-dihidro-2-metil-dibenzo-[b,f]tiepin-10-il)-piperazin (+)—(S)-enantiomer és a 3 -(2-X-etil)-oxazolidinon (ahol I jelentése kilépő csoport) reakcióját célszerűen iners szerves oldószerben hajthatjuk végre- Reakcióközegként pl. aromás szénhidrogéneket (pl. benzolt vagy toluolt), klórozott szénhidrogéneket (pl. kloroformot), étereket (pl. dioxánt vagy dimetoxietánt) kis szénatomszámú alkanolokat (pl. metanolt vagy etanolt), ketonokat (pl. acetont vagy metil-etil-ketont), dimetilformamidot vagy dimetilszulfoxidot alkalmazhatunk. A reakciót előnyösen savmegkötőszer (pl. alkálifémkarbonát mint pl. nátrium- vagy kálium-karbonát) vagy iners szerves bázis (pl. trietilamin) jelenlétében végezhetjük el. A reakciót általában szobahőmérsékleten és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A kapott (+)— (S)-3--(2-[4-(8-fluor-10,ll-dihidro-2-- me t il - dib en z o-[b ,f ]tiepin-l 0-il)-1 -piperazinil ]-eti§--2-oxazolidinon szervetlen és szerves savakkal egyaránt sókat képez. A sóképzéshez pl. az alábbi savak alkalmazhatók: hidrogénhalogenidek pl. sósav vagy hidrogénbromid; más_ ásványi savak pl. kénsav, foszforsav, salétromsav, szerves savak pl. borkősav, citromsav, kámfor-10-szulfonsav, metán- vagy etán-szulfonsav, szalicilsav, aszkorbinsav, maleinsav vagy mandulasav. Előnyös só a hidroklorid, maleát és metánszulfonát. A savaddíciós sókat előnyösen megfelelő oldószerben (pl. etanolban, acetonban vagy acetonitrilben) a szabad bázis és a megfelelő nem-vizes sav reakciója útján állíthatjuk elő. A piperazin-gyűrű két nitrogénatomjára való tekintettel az (I) képletű vegyidet egy vagy két mólekvivalens savval képezhet sót (mono- illetve di-só). A szabad bázis és az alkalmazott sav mólarányától és a megfelelő mono- illetve di-sónak az alkalmazott oldószerben való oldhatóságától függően mono- vagy di-sót kapunk. A (+)—(S)-3- { 2-[4-(8-fluor-10,l 1 -dihidro-2-metil- d i b e n z o [ b ,f jtiepin-10-il )-1 -piperazin ilj-etil^- -2-oxazolidinon kristályos szilárd anyag, mely dimetilformamidban, dimetilszulfoxidban vagy klórozott szénhidrogénekben (pl. kloroformban vagy metilénkloridban) viszonylag jól oldható, míg alkanolokban (pl. meta4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
