173204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az Ó-d-1,2-difenil-2-propionoxi-3-metil-4-dometilamino-bután sósavas sói előállítására
7 173204 8 benzoil-borkősavas-ammóniumot tartalmaznak, sósavval a rezolválósav 97—98%-a regenerálható. Egyliteres KPG-keverővel, visszafolyató hűtővel, csepegtetőtölcsérrel és belső hőmérővel felszerelt négytubusos gömblombikba 6,75 g (0,278 gatom) magnézium-forgácsot, 120 ml vízmentes benzolt, 60 ml vízmentes tetrahidrofuránt és 0,1 g jódot mérünk. A keverőt megindítva és a lombik alá 30 °C-os vízfürdőt téve megkezdjük 31 ml (0,268 mól)benzilklorid becsepegtetését olyan ütemben, hogy a reakdóelegy hőmérséklete 50 °C fölé ne emelkedjen. Ehhez 80 perc szükséges. A benzilklorid teljes mennyiségének becsepegtetése után a csepegtetőtölcsért 2 x 5 ml vízmentes benzollal öblítjük. Miután az exoterm reakció befejeződött, további 30 percig keverjük 50 °C belső hőmérsékleten: ekkor a sötétszürke reakcióelegyben csak kevés elvékonyodott magnéziumforgács marad. Most 30 °C-ra hűtjük a reakcióelegyet, 30 °C-os vízfürdőt helyezünk alá, és megkezdjük az előbb előállított (—)-Mannich-bázis 74—75 g-ra bepárolt és mintegy 0,2 mól bázist tartalmazó benzolos oldatának becsepegtetését olyan ütemben, hogy a reakcióelegy belső hőmérséklete ne emelkedjék 50 °C fölé. Ehhez 80 perc szükséges. A lombikot és' csepegtetőtölcsért 2 x 5 ml vízmentes benzollal öblítjük. További 30 percig keverjük az exoterm reakció befejeződése után, 50 °C belső hőmérsékleten. A szürke oldatot jegesvízzel való hűtés, keverés közben 90 g ammóniumklorid 450 ml vizes oldatának becsepegtetésével megbontjuk — a becsepegtetést olyan ütemben végezve, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék 30 °C fölé. További 15 percen át 30 °C-on keverjük, hogy a magnézium-vegyületek elbomoljanak (ammónia-fejlődés is észlelhető). Az oldószeres fázist elválasztjuk, a vizes fázist 2 x 80 ml benzollal kivonatoljuk. A színtelen vagy csak gyengén sárgás egyesített oldószeres fázist 20 g vízmentes nátriumszulfáttal megszárítjuk, az oldatot tisztára szűrjük, az edényt és a szűrőt 3x15 ml benzollal mossuk és 30—50 Hgmm-es vákuumban legfeljebb 50 °C hőmérsékletű vízfürdőben súlyállandóságig bepároljuk. Ily módon dolgozva 59—61 g (+)-Grignard-bázist nyerünk. A színtelen vagy csak gyengén sárgás bázist az alábbi módon felhasználhatjuk sósavas só készítéséhez, amelynek során egyben a ^-formától is megszabadulunk: a fent kapott 59—61 g-ra bepárolt (+)-Grignard-bázist feloldjuk 200 ml izopropanolban, majd egy 500 ml-es keverővei, belső hőmérővel, csepegtetőtölcsérrel és izopropanolos buborékoióval felszerelt gömblombikba öntjük, 3 x 5 ml izo propán óllal öblítjük. és a keverést megindítva megvárjuk, amíg 6—8 °C-ra hűl az oldat, ekkor megkezdjük 58 ml 23%-os sósavas izopropanol becsepegtetését legfeljebb 10 °C-ra engedve emelkedni a belső hőmérsékletet. A becsepegtetés vége felé a pH-t figyeljük, és 3-ra állítjuk be (a ß-forma oldatban marad). Éjszakán át hűtőszekrényben tartva, másnap a kristályokat szűrjük, 3 x 20 ml hideg izopropanollal mossuk, 60 °C-on, 30-50 Hgmm-en súlyállandóságig szárítjuk: 46,2-47,4 g (70-72%). A színtelen a-d-4 dimetilamino-1,2-difenil-3-metil-2-butanol-hidroklorid kristályok 232-237 °C között bomlanak. [a]o5 = (+42}-(+48)° (c = 1, vízben). Analízise: (C, » H2 6 NO) Cl = 3 ! 9,882: tartalom (perklórsavas titrálással) : 97—101%. d) a-d-1,2-difenil-2-propionoxi-3-metil-4-dimetil-amino-bután-hidroklorid 200 ml-es négytubusos gömblombikba — felszerelve keverővei, belső hőmérővel, visszafolyató hűtővel, amelyen kalciumkloridos cső van és csepegtetőtölcsérrel, amelyre szintén kalciumkloridos cső van szerelve — bemérünk 23,7 g (0,074 mól) a-d-4-dimetilamino-l,2-difenil-3-metil-2-butanol-hidrokloridot, 150 ml vízmentes kalciumkloridról szűrt száraz kloroformmal elegyítjük, és a keverőt megindítva a szuszpenzióhoz tölcséren keresztül 25,8 ml (0,184 mól) vízmentes trietilamint öntünk. Éles, színtelen vagy gyengén sárgás oldatot nyerünk. A reakcióelegy hőmérséklete eközben 25 °C-ról 36 °C-ra emelkedik. Hűtőkeveréket helyezve a készülék alá —18 °C belső hőmérsékleten megkezdjük 13,18 ml (0,148 mól) propionilklorid 15 ml vízmentes kálciumkloridról szűrt száraz kloroformos oldatának becsepegtetését olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne emelkedjék —5 °C fölé (ehhez 30 perc szükséges). A savkloridot 3x5 ml száraz kloroformmal öblítjük. A hűtést megszüntetve 30 °C-os vízfürdőt helyezünk a készülék alá, megindítjuk a hűtővizet, és gyorsan (mintegy 30 perc alatt) felmelegítjük a reakcióelegyet forrásig (belső hőmérséklet 65 °C, külső 75 °C)- Ezután ismét lehűtjük az oldatot hűtőkeverékkel, s ha a belső hőmérséklet elérte a —15 °C-ot, megkezdjük 23,7 g (0,175 mól) vízmentes káliumkarbonát 70 ml desztillált vízzel készített hideg oldatának becsepegtetését olyan ütemben, hogy a reakcióelegy hőmérséklete ne melegedjék 0 °C fölé (25 perc), utánöblítjük 5 ml desztillált vízzel: ezalatt enyhe széndioxid-gázfejlődés észlelhető, és a becsepegtetés végén a vizes fázis pH-ja 9,5—10 körüli. A reakcióelegyet választótölcsérbe visszük át, 2 x 5 ml kloroformmal öblítjük, összerázzuk, elválasztás után a kloroformos fázist 3 x 25 ml apróra tört jeget tartalmazó desztillált vízzel mossuk, gondosan elválasztjuk, és 10 g vízmentes nátriumszulfát +0,5 g vízmentes kálliumkarbonát keverékét adva hozzá megszárítjuk, 1 g noritot keverünk hozzá és megszüljük, a szűrőt és lombikot 5 x 5 ml kloroformmal mossuk. Az így kapott színtelen vagy gyengén sárgás oldatot 30—35 Hgmm-es vákuumban, legfeljebb 50 °C-os vízfürdőben, a kapillárisra kalciumkloridos csövet téve bepároljuk, majd 0,5—0,2 Hgmm-es vákuumban, szintén legfeljebb 50 °C-on súlyállandóságig szívatjuk. Eközben bekristályosodik a nyers a-d-l ,2-difenil-2-propionoxi-3-metil-4-dimetil-amino - bután, súlya: 23,3 g (számított: 25,2 g) Feloldjuk a nyers bázist 70 ml száraz etilacetátban, az oldatot jegesvizes hűtés és üvegbottal való kevergetés közben 36 ml 10%+os száraz sósavas etilacetáttal pH 5—5,5-re állítjuk: kapargatásra kristálykiválás kezdődik. A lombikot a nedvességtől jól elzárva 10-12 órán át szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Szűrés előtt 1 órán át jegesvízben tartjuk, szűrjük, 3 x 15 ml hideg, tiszta etilacetáttal mossuk, mialatt nem szívatunk át rajta sok levegőt. Szárítószekrényben 50—60 °C-on 20-30 Hgmm-es vákuumban súly állandóságig szárítva 22,25-25,0 g = 80-90% a-d-l ,2-difenil-2-propi o n o xi - 3 - metil-4-dimetilamino-bután-hidrokloridot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
