173204. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az Ó-d-1,2-difenil-2-propionoxi-3-metil-4-dometilamino-bután sósavas sói előállítására
3 173204 4-borkősav felhasználását több közlemény említi (J. Pharm. Soc. Japan 76, 1213 1956; J. Org. Chem. 28, 2483 1963; J. Pharm. Pharmacol. 16, 455 1964). E módszer hátránya, hogy hozama viszonylag gyenge, és csak többszöri átkristályosítás után szolgáltatja a megfelelő minőségű végtermék előállításához szükséges optikailag aktív aminoketont. A találmány célja olyan eljárás kidolgozása, amely mentes a fent leírt eljárások hátrányaitól, és amellyel jó hozamokkal, egyszerűbben, iparilag biztonságosan, olcsó segédanyagok felhasználásával lehet gyógyászati célokra alkalmas tisztaságú a-d-1,2-difenil-2-propionoxi-3-metil-4-dimetilamino-bután sósavas sót előállítani. Megállapítottuk, hogy a fenti célt maradéktalanul megvalósíthatjuk, ha az alábbi módon járunk el: Propiofenonból dimetilamin-klórhidráttal és paraformaldehiddel Mannich-sót készítünk, majd az oldószert ledesztilláljuk, a szabad bázist lúggal felszabadítjuk, majd benzollal extraháljuk. Így kitűnő (92-98%-os) termeléssel igen jó minőségű Mannichbázist nyerünk, amely az NMR-spektrum alapján egységes anyag, szennyezést kimutatható mennyiségben nem tartalmaz, és minden külön művelet nélkül tovább feldolgozható, tehát igen egyszerű módon csaknem kvantitatív hozammal eredményezi a dl-a-metil-0-dimetilamino-propiofenont. Kísérleteink során megállapítottuk, hogy a nyers termék vákuumdesztillációja nem célszerű, mivel a Mannich-bázis egy része a-metil-akrilofenonra és dimetilaminra bomlik, így a hozam 70% alá csökken. Az előző lépésben kapott dl-a-metil-0-dimetilamino-propiofenont acetonban reagáltatjuk (+)-dibenzoil-D-borkősawal és így kapjuk a (-)-/3-dimetilamino-a-metil-propiofenon -(+)-dibenzoil-tartarát-hemihidrátot. Kísérleteink során megállapítottuk, hogy a rezolválást az irodalomban leírtaknál előnyösebben tudjuk elvégezni, ha az optikailag aktív savval történő sóképzést és az első generáció leválasztását 50—55 °C hőmérsékleten végezzük. Ebben az esetben ugyanis az acetonban jobban oldódó d-Mannich-bázis-dibenzoiltartarát folyamatosan racemizálódik, és ez az 1-Mannich-bázis tartarát csaknem teljes kiválasztását biztosítja. Megállapítottuk továbbá, hogy a nyers 1-Mannich-bázis-(+)-dibenzoil-tartarátot nem szabad átkristályosítani, mert jobbra forgatása nő, ami részbeni racemizálódásra utal. Eljárásunk következő lépésében a felszabadított 1-Mannich-bázist vízmentes körülmények között benzol-tetrahidrofurános közegben benzilmagnéziumkloriddal reagáltatjuk. Az így kapott Grignard-vegyületet, előnyösen telítetlen ammóniumklorid-oldattal megbontjuk, és a kapott bázikus tercier alkoholból, amely az a- és /3-formák keveréke (az egyik eritro-, a másik treo-szerkezetű), izopropan ólban sósavas sót készítünk, majd az a-forma sósavas sóját kristályosán izoláljuk, míg a /3-forma oldatban marad. Az irodalomban közölt eljárások ismeretében meglepő, hogy eljárásunknál nem szükséges a Grignard-reakcióban keletkezett tercier karbinol többszöri, körülményes és hozamot rontó tisztítása. Grignard-reakciónk előnye továbbá az új oldószer-összetétel megválasztása, amely — a robbanásveszélyes éter kiküszöbölésének előnyén kívül — a magnézium, illetve benzilklorid mennyiség és térfogatcsökkentés ellenére termelésnövelést eredményez. Az a- és /3-forma szétválasztásával egybekötött sósavas sóképzés az eddig ismerteknél egyszerűbb művelet. Eljárásunk utolsó lépéseként az a-d-1,2-difenil-3- -metil-4-dimetil-amino-2-butanol-klórhidrátból trietilamin felesleggel felszabadítjuk az a-d-tercier karbinolt, majd alacsony hőmérsékleten propionilkloriddal megacilezzük. A kapott a-d-1,2-difenil-2-propionoxi-3-metil-4-dimetilamino-butánból etilacetátos közegben 80% fölötti hozammal sósavas sót képezünk. Így közvetlenül átkristályosítás nélkül 163—168 °C-on olvadó [a]£)S= (+52)-(+60)° forgatású tiszta a-d-1,2- -difenil-2-p ropionoxi-3-metil-4-dimetilamino-bután-hidrokloridot nyerünk. Az irodalomban leírt propionsavanhidrides eljárással (J- Am. Chem. Soc. 77, 3400) 67%-os hozamot érnek el többszörösen tisztított tercier karbanol acilezésével. Propionilezési eljárásunk jó hozamának magyarázata, hogy az acilezést propioüsavkloriddal —5 °C alatti hőmérsékleten kíméletesen végezzük, míg a propionsavanhidriddel történő acilezésnél az ott alkalmazott 85—90 °C-os tartós hőmérsékleten az acilezendő tercier karbinol egy része vízvesztéssel telítetlen vegyületté bomlik. Fentiek alapján a találmány eljárás a-d-1,2-difenil-2-propionoxi-3-metil-4-dimetilamino-bután és sói gyógyászati célra alkalmas tisztasági fokban való ipari előállítására propiofenonnak paraformaldehid és dimetilamin-hidroklorid felhasználásával történő Mannich-reakciója, a kapott dl-a-metil-/3-dimetilamino-propiofenon (+)-dibenzoil-D-borkősawal való rezolválása, az optikailag aktív bázis benzilmagnéziumkloriddal való reagáltatása és az így kapott a-d-1,2-difenil-3-metil-4-dimetflamino-2-butanol propionilezése, adott esetben - savval - fizológiásan alkalmazható sóvá alakítása útján. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a propiofenont a dimetilamin-hidroklorid és a paraformaldehid 50—100%-os feleslegével reagáltatjuk, majd az ismert módon felszabadított dl-a-metil-ß-dimetilamino-propiofenon bázist benzollal extraháljuk, az extrakcíós oldószert alacsony hőmérsékleten, csökkentett nyomáson, előnyösen 25-40 Hgmm-en lepároljuk, a kapott dl-Mannichbázist (+)-dibenzoil-D-borkősawal 50-60 °C hőmérsékleten, előnyösen 54-56 °C-on rezolváljuk és 40—45 °C hőmérsékleten megkezdjük a diasztereomer só első generációjának leválasztását. 2-5-generáció diasztereomer sót különítünk el, melyet ismert módon l-a-metil-/3-dimetilamino-propiofenonná alakítva előnyösen vízmentes benzol-tetrahidrofurános közegben +50 ±5 °C hőmérsékleten benzilmagnéziumldoriddal reagáltatunk és a kapott d-l,2-difenil-3- -metil-4-dimetilamino-2-butanolból - amely az újabb aszimmetriás szénatom felépítése folytán az a és ß forma (eritro és treo) keveréke — az a és ß forma szétválasztásával egybekötött sóképzést —5 °C és+15 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 6—8 °C-on, 1-4 szénatomos sósavas alkanollal, előnyösen sósavas izopropanollal végezzük, majd a kapott a-d-1,2-difenil-3- -metil-4-dimetilamino-2-butanol-hidrokloridot —5 °C és —25 °C közötti hőmérsékleten oldószerben, előnyösen kloroformos közegben, trietilamin jelenlétében, propionsavkloriddal adlezzük és az izolált a-d-1 P--difenil-2-propionoxi-3-metil-4-dimetilamino-butánből fizológiásan alkalmazható sót, előnyösen — etilacetátos közegben — sósavas sót készítünk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
