173195. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
17 173195 18 olvadó 2-metil-4-(2-nitro-fenil)-5-metoxikarbonil-6- -dimetoximetil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-izopropil-észtert kapunk. N. M. R. spektrum (ő, CDC13) ppm: 0.99 (3H, d, J=6 Hz), 1.24 (3H, d, J=Hz), 2.39 (3H, s), 3.37 (3H, s), 3.45 (3H, s), 3.60 (3H, s), 4.96 (1H, hept., J=-6 Hz), 5.88 (1H, s), 5.96 (1H, s), 6.82 (lH,s), 7.1-7.8 (4H,m). 26. példa 7,56 g 3-Nitro-benzaldehid, 9,69 g metil-4,4-dimetoxi-acetoacetát és 600 mg ecetsav 25 ml benzollal képezett elegyéhez 5 részletben 20 perces időközökben 851 mg piperidin és 5 ml benzol elegyét adjuk. A reakcióelegyet 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett azeotrop vízeltávolítás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűlés után 50 ml benzollal hígítjuk, híg vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal, vízzel, majd telített vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. Vörösesbarna olaj alakjában .17,82 g nyers metil-(3-nitro-benzilidén)-4,4-dimetil-acetoacetátot kapunk, melyet a következő lépésben tisztítás nélkül használunk fel. 17,82 g fenti olaj és 6,33 g metil-3-amino-krotonát elegyét 4,5 órán át 60-65 °C-on, majd 8 óra 45 percen keresztül 100—105 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet 440 szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk, majd benzol és etilacetát 10:1 térfogatarányú elegyével eluáljuk. 10,46 g kristályos 2-metil-4-(3-nitro-fenil)-6-di metoximetil-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk. 720 mg fenti kristályos anyag 10 ml diizopropiléterből történő átkristályosítása után 560 mg tiszta mintát kapunk. Op.: 99-100 °C. N. M. R. spektrum (Ő, CDC13) ppm: 2.47 (3H, s), 3.52 (3H, s), 3.57 (3H, s), 3.77 (3H, s), 5.25 (1H, s), 6.1 (1H, s), 6.98 (1H, széles s), 7.38-8.17 (4H,m). 27. példa 4,53 g 3-Nitro-benzaldehid, 7,79 g 2-benziloxietil-acetoacetát és 360 mg ecetsav 15 ml benzollal képezett oldatához 306 mg piperidin és 5 ml benzol oldatát adjuk az 1. példában megadott módon. A reakcióelegyet 2,5 órán át azeotrop vízeltávolítás közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, 50 ml benzollal hígítjuk, majd vízzel, híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. 12,58 g barna olajos 2-benziloxietil-2-(3-nitro-benzüidén)-acetoacetátot kapunk. A fenti olaj és 8,47 g etil-3-amino-4,4-dietoxi-krotonát elegyét 100-102 °C-on 4 órán át, majd 6,5 órán keresztül 110-115 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet lehűtjük, etilacetátban oldjuk, vízzel és telített vizes nátriumklorid-oldattal kétszer-kétszer mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó barna olajat (19,04 g) 570 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és 13 :1 térfogatarányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. 9,64 g olajos 2-metil-4-(3-nitro-fenil)-5-etoxikarbonil-6- -diet o xi metil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-(2-benziloxietil)-észtert kapunk. N. M. R. spektrum (6, CDC13) ppm: 1.17 (6H, t, J=7 Hz), 1.23 (3H, t, J=7 Hz), 2.35 (3H, s), 3.43-4.4 (10H, m), 4.5 (2H, s), 5.18 (1H, s), 6.86 (1H, széles s), 7.33-8.13 (9H, m). 28. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk: 2-metil-4- - ( 2 -n i tro-fenü)-6-dietoximetil-1,4-dihidro-piridin-3,5--dikarbonsav-dietilészter 10 mg Laktóz 122 mg Kukoricakeményítő 7 mg Magnéziumsztearát 1 mg 29. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk: 2-metil-4-(2-nitro-fenil)-6-dietoximetil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter 10 mg Glicerin 20,4 mg Tisztított víz 34 mg Macrogol 400 386 mg Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékok és gyógyászatüag alkalmas sóik előállítására [mely képletben Rí jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal, nitro-, hidroxil-, halogén-(kis szénatomszámú)-alkil-, kis szénatomszámú alkoxi- és/vagy kis szénatomszámú alkeniloxi-csoporttal helyettesített fenil-csoport vagy tienil- vagy furil-csoport; R2 és R3 azonos vagy különböző lehet és jelentésük kis szénatomszámú alkoxikarbonil-, halogén-(kis szénatomszámúj-alkoxikarbonil-, hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil-, kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámúj-alkoxikarbonil-, fenü-(kis szénatomszámúj-alkoxikarbonil-, fenil-(kis szénatomszámú)-alkoxi-(kis szénatomszámúj-alkoxikarbonil-, fenüoxi-(kis szénatomszámúj-alkoxikarbonil-, N,N-di-(kis szénatomszámú)-alkilamino-(kis szénatomszámúj-alkoxikarbonil- vagy N-kis szénatomszámú-alkil-N-fenil-(kis szénatomszámúj-alkilamino^kis szénatomszámúj-alkoxikarbonil-csoport; R4a és R5a közül az egyik hidrogénatomot, kis szénatomszámú alkil- vagy, l-di-(kis szénatomszámú)-alkoxí-(lds szénatomszámúj-alkil csoportot és a másik l,l-di-(kis szénatomszámú)-alkoxi-(kis szénatomszámúj-alkil vagy 1,1-(kis szénatomszámúj-alkiléndioxi-(kis szénatomszámúj-alkil-csoportot képvisel], azzal jellemezve, hogy a) valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí, R3 és RSa jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű amino-vegyülettel 9 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
