173194. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
13 173194 14 aceton oldatához 7,5 ml 6 n sósavat adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 6 órán át keverjük, majd a reakció során kiváló anyagot szűrjük. Sárgás kristályok alakjában 2,26 g 2-metil-4-(3-nitro-fenil)-6-formil-l ,4-dihidro-piridin -3, 5-dikarbonsav-dimetil-észtert kapunk. A szűrlet pH-ját vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7,5-8 értékre állítjuk be és az acetont vákuumban ledesztilláljuk. 3,84 g további terméket kapunk narancssárga kristályok alakjában, összkitermelés: 6,1 g. Az első generáció kis részletét metanolból átkristályosítva 157—157,5 °C-on olvadó tiszta kristályos anyagot kapunk. N. M. R. spektrum (6, CDC13) ppm: 2.48 (3H, s), 3.7 (3H, s), 3.81 (3H, s), 5.3 (1H, s), 7.13-8.17 (5H, m), 10.5 (1H, s). 25. példa 6,0 g 2-Metil-4-(3-nitro-fenil)-5-etoxikarbonil-6- -dietoximetil-1,4-dihidro-3-karbonsav-(2- benziloximetil)-észter 60 ml acetonnal képezett oldatához 6 ml 6 n sósavat adunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keverjük. A reakcióelegy pH-ját vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7,5-8 értékre állítjuk be, majd az acetont vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó oldatot 150 ml vízzel hígítjuk, a kiváló olajos csapadékot 100 ml, majd 50 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. 5,02 g olajos 2-metil4-(3-nitro-fenil)-5- -etoxikarbonil-6-formil-l,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-(2-benziloxietil)-észtert kapunk. N. M. R. spektrum (5, CDC13 ) ppm: 1.25 (3H, t, J=7Hz), 2.41 (3H, s), 4.5 (4H, s), 3.5-4.4 (6H, m), 5.29 (1H, s), 7.3-8.15 (10H, m), 10.45 (1H, s). 26. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk: 2-metil-4- - ( 2 - n i t ro-fenil)-6-for mil-1,4-dihidro-piridin-3,5 -dikarbonsav-dietilészter 10 mg Laktóz 122 mg Kukoricakeményítő 7 mg Magnéziumsztearát 1 mg 27. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk: 2-metíl-4-(2-nitro-f enil)-6-formil-l ,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietilészter 10 mg Glicerin 20,4 mg Tisztított víz 34 mg Macrogol 400 386 mg Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridin-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására [mely képletben Rí jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal, nitro-, hidroxil-, halogén-(kis szénatomszámú) allai-, kis szénatomszámú alkoxi- és/vagy kis szénatomszámú alkeniloxi-csoporttal helyettesített fenil-csoport vagy tienil- vagy furil-csoport; R2 és R3 azonos vagy különböző lehet és jelentésük kis szénatomszámú alkoxikarbonil-, hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil-, kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil-, fenil-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil-, fenil-(kis szénatomszámú)-alkoxi-(kis szénatomszámú )-alkoxikarbonil-, feniloxi-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil-, N,N-di-(kis szénatomszámú)-alkilamino-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil- vagy N-kis szénatomszámú alkil-N-fenil-(kis szénatomszámú)-alkilamino-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil-csoport; R4b jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy kis szénatomszámú alkanoil-csoport; Rsb jelentése kis szénatomszámú alkanoil-csoport], azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet hidrolízisnek vetünk alá (mely képletben Rí, R2, és R3 jelentése a fent megadott; R4 jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil-csoport vagy hidrolízissel eltávolítható megfelelő védő-csoporttal védett karbonil-csoportot magában foglaló kis szénatomszámú alkanoil-csoport és R5 jelentése hidrolízissel eltávolítható védő-csoporttal védett karbonil-csoportot magában foglaló kis szénatomszámú alkanoilcsoport), majd kívánt esetben az ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sóvá alakítjuk. (Elsőbbség: 1976. július 2.) 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására [mely képletben Rí jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal, nitro-, halogén-(kis szénatomszámú)-alkilvagy kis szénatomszámú alkoxi-csoporttal helyettesített fenil-csoport vagy tienil- vagy furil-csoport; R2 és R3 jelentése kis szénatomszámú alkoxikarbonil-, fenil-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil- vagy N-kis szénatomszámú alkil-N-fenil-(kis szénatomszámú)-alkilamino-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonilcsoport; R4b jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy formil-csoport; R5b jelentése formil-csoport], azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet hidrolizálunk [mely képletben Rí, R2 és R3 jelentése a jelent igénypont tárgyi körében megadott; R4 jelentése kis szénatomszámú alkil- vagy di-(kis szénatomszámú)-alkoxi-metil-csoport és R5 jelentése di-(kis szénatomszámú )-alkoxi-metil-csoport). (Elsőbbség: 1975. július 2.) 3. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására [mely képletben R] jelentése adott esetben egy hidroxil-csoporttal vagy egy vagy két halogén atommal, nitro-, halogén-fkis szénatomszámú)-alkil- és/vagy kis szénatomszámú alkoxi-csoporttal helyettesített fenil-csoport vagy tienil- vagy furil-csoport; R2 és R3 jelentése kis szénatomszámú alkoxikarbonil-, kis szénatomszámú alkoxi-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil-, fenil-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil- vagy N-(kis szénatomszámú)-alkil-N-fenil-(kis szénatomszámú)-alkilamino-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil-csoport ; 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
