173193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
9 173193 10 magnéziumszulfát felett szárítjuk. Az oldószert eltávolítjuk, a maradék dietiléteres kezelés hatására gyorsan kristályosodik. A nyers kristályokat szűrjük, dietiléter és kevés etilacetát elegyével mossuk, majd 25 ml etilacetátból átkristályosítjuk. Poralakú 2-metil-4-( 2-nitro-fenil)6-benzoiloximetil-l ,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észtert kapunk. Op.: 156-157 °C. 9. példa 1,95 g 2-Metil-4-(2-nitro-fenil)-6-hidroximetil-l,4- -dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észter és 25 ml piridin oldatához 5 perc alatt 3,07 g p-klór-fenoxiacetilklorid metilénkloridos oldatát csepegtetjük keverés és jéghűtés közben. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjjelen át keverjük vízhütés közben. A piridin eltávolítása után a maradékhoz vizet adunk. A kiváló olajos anyagot etilacetáttal extraháljuk, az extraktum pH-ját híg sósavval 4-5 értékre állítjuk be, majd vízzel háromszor és vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A visszamaradó olajat (4,75 g) szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, és 10:1 arányú benzol-etilacetát-eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában 2,65 g 2-metil-4-(2-nitro-fenil)-6- -(4-klór-fen oxi)-acetoximetil-1,4-dihidro-pridin-3,5- -dikarbonsav-dietil-észtert kapunk. Op.: 86—88 °C (diizopropiléter-etanol-elegyből történő átkristályosítás után). N. M. R. spektrum (S: CDC13 + D2 0) ppm: 1.13 (6H, t, J=7 Hz), 2.2 (3H, s), 4.03 4.08 (4H, q, J=7 Hz), 4.73 (2H, s), 4.43 (2H, s), 5.88 (1H, s), 6.53 (2H, széles s), 6.76-7.83 (8H, m). 10. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű tablettákat készítünk: 2-metil-4-(3-nitro-fenil)-5-etoxikarbonü-6-acetoximetil 1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-[ 2-(N-benzil-N-metüamino)-etil ]észter 10 mg Laktóz 122 mg Kukoricakeményítő 7 mg Magnéziumsztearát 1 mg 11. példa A gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel alábbi összetételű kapszulákat készítünk: 2-metil-4-(3-nitro-fenil)-5-etoxikarbonfl-6-acetoximetil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-[2-(N-benzil-N-metilamino)-etil]észter 10 mg Glicerin 20,4 mg Tisztított víz 34 mg Macrogol 400 386 mg Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridinszármazékok és gyógyászatilag alkalmas sóik előállítására [mely képletben Rí jelentése adott esetben egy halogénatommal vagy nitro-csoporttal helyettesített fenil-csoport; R2 és R3 jelentése kis szénatomszámú alkoxikarbonil- vagy N-(kis szénatomszámú)-alkil-N-fenil—(kis szénatomszámú )-alkilamino-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil-csoport ; R4 jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport; Rsf jelentése kis szénatomszámú alkanoiloxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, melynek kis szénatomszámú alkanoil-csoportja adott esetben egy karboxil-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil-, N-(kis szénatomszámú )-alkil-N-fenil-(kis szénatomszámú)-alkilaminovagy halogén-fenoxi-helyettesítőt hordozhat; vagy benzoiloxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport], azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet [mely képletben Rí, R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott és R5 jelentése hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport] valamely (III) általános képletű acilezőszerrel [mely képletben R jelentése kis szénatomszámú alkanoil-csoport, mely adott esetben egy karboxil-, kis szénatomszámú alkoxikarbonil-, N-(kis szénatomszámú)-alkil-N-fenil-(kis szénatomszámú)-alkilamino- vagy halogén-fenoxi-csoporttal helyettesítve lehet; vagy benzoil-csoport] vagy reakcióképes származékával — előnyösen savhalogenidjével, savanhidridjével, aktív amidjával, azidjával vagy reakcióképes észterével — reagáltatunk, majd kívánt esetben az ily módon kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas sójává alakítjuk. (Elsőbbség: 1976. július 2.) 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására [mely képletben Rí jelentése adott esetben egy halogénatommal vagy nitro-csoporttal helyettesített fenil-csoport; R2 és R3 jelentése kis szénatomszámú alkoxikarbonil- vagy N-(kis szénatomszámú)-alkil-N-fenil-(kis szénatomszámú )-alkilamino-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil -csoport ; R4 jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport; R5f jelentése kis szénatomszámú alkanoiloxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport, melyben az alkanoilcsoport adott esetben egy karboxil- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonü-helyettesítőt hordozhat], azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet [mely képletben Rí, R2, R3 és R4 jelentése a jelen igénypont tárgyi körében megadott és R5 jelentése hidroxi-(kis szénatomszámú)-alkil-csoport] valamely (III) általános képletű acilezőszerrel (mely képletben R jelentése adott esetben egy karboxil- vagy kis szénatomszámú alkoxikarbonil-csoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkanoil-csoport) vagy reakcióképes származékával — előnyösen savhalogenidjével, savanhidridjével, aktív amidjával, azidjával vagy reakcióképes észterével — reagáltatunk. (Elsőbbség: 1975. július 2.) 3. Eljárás (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridinszármazékok előállítására [mely képletben R, jelentése adott esetben egy halogénatommal vagy nitro-csoporttal helyettesített fenil-csoport; R2 és R3 jelentése kis szénatomszámú alkoxikarbonil- vagy N-(kis szénatomszámú)-alkil-N-fenil-(kis szénatomszámú)-alkilamino-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil-csoport; R4 jelentése kis szénatomszámú alkil-csoport; RSf jelentése kis szénatomszámú alkanoiloxi-(kis 5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
