173193. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
5 173193 az alábbi teszttel igazoljuk: 8-15 kg súlyú korcskutyákat 35 mg/kg intrapektorális pentobarbital-nátrium dózissal érzéstelenítünk. A mellkast mesterséges lélegeztetés közben felnyitjuk, majd a koronária artéria bal circumflexus elágazásába áramlásmérőt iktatunk 5 be. A vérnyomást a femoralis artériában mérjük és a teszt-vegyületet intravénásán befecskendezzük. A véráramlás csúcsértékeit mérjük. A teszt-eredményeket minden dózisnál a koronarián átáramló vérnek a pre-dozírozás és poszt-dozíro- 10 zás időpontjában mért mennyiségével (ml/perc; maximális értékek) adjuk meg. Az alábbi teszt-vegyüieteket alkalmazzuk: A vegyület: a (XI) képletű ismert vegyület, a „Niefedipin” néven forgalomban levő koronáriatágító szer (Merek Ind. IX. köt. sz. 6352). B vegyület: találmányunk szerinti eljárással előállítható (XII) képletű vegyület. C vegyület: találmányunk szerinti eljárással előállítható (XIII) képletű vegyület. 6 Teszt-eredmények Dózis (/rg/kg) 64 250 Véráramlás pre-dozíposzt-dozípre-dozíposzt (ml/perc) rozás rozás rozás rozás Teszt-vegyület A 30 51 30 36 B 28 58 28 49 C 29 56 30 49 25 A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületeket a gyógyászatban 5-500 mg - előnyösen 25-250 mg — hatóanyagtartalmú kikészítési egységek alakjában alkalmazhatjuk. A készítmény hatóanyagtartalmának megállapításánál az adott (I) általános képletű vegyület hatékonyságát és a kezelendő állat nagyságát vesszük figyelembe. így a készítmények általában 1 Mg/kg — 10 mg/kg, előnyösen 0,5 Mg/kg — 5 mg/kg hatóanyag/testsúly mennyiségben alkalmazhatók. A hatóanyagot a gyógyszergyártás önmagában ismert módszereivel általában tabletta, granula, porkeverék, kapszula, kúp, szuszpenzió, oldat vagy más hasonló alakban készíthetünk ki. A készítmények szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat pl. laktózt, magnéziumsztearátot, terra alba-t, szacharózt, kukoricakeményítőt, talkumot, sztearin savat, zselatint, agart, pektineket, akácfagumit, mogyoróolajat, olívaolajat, szezámolajat, kakaóvajat stb. tartalmazhatnak. A hordozó- vagy hígítóanyag valamely késleltetőanyagot (pl. glicerümonosztearátot vagy glicerildisztearátot önmagában vagy viasszal együtt) is tartalmazhat. A hatóanyagot igen sokféle alakban formulázhatjuk. Szilárd hordozóanyag felhasználása esetén a készítményt tablettázhatjuk, kemény zselatin kapszulákba helyezhetjük. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 759,7 mg 2-Metil-4-(2-klór-fenil)-6-hidroximetil-l,4- -dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észter vízmentes piridkinel képezett oldatához 313,5 mg acetilklorid metilénkloridos oldatát csepegtetjük hűtés és keverés közben. A reakcióelegyet egy éjjelen át szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert eltávolítjuk, a maradékhoz vizet adunk és az elegyet híg sósavval enyhén megsavanyítjuk, majd dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot telített vizes nátriumklo- 30 rid-oldattal és vízzel mossuk, majd szárítjuk. Az oldószer eltávolítása után nyert viszkózus olajat (0,99 g) állni hagyjuk, majd elporítjuk és n-hexános kezelés után szűrjük. 0,6931 g nyers 2-metil-4-(2-klór-fenil)-6-acetoximetil-l ,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav- 35 -dietil-észtert kapunk, mely dietiléter és n-hexán elegyéből történő átkristályosítás után 98 °C-on olvad. 40 2. példa 0,3798 g 2-Metil-4-(2-klór-fenil)-6-hidroximetil-l,4- -dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észter, 0,791 g piridin és 1,1501 g borostyánkősavanhidrid 5 ml 45 dioxánnal képezett elegyét 4,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk, híg sósavval megsavanyítjuk és dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumot híg sósavval és vízzel mossuk. A dietiléteres extraktumot vizes telített 50 nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk és a vizes oldatot dietiléterrel mossuk. A vizes oldatot híg sósavval megsavanyítjuk, a kiváló kristályokat szűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 419,3 mg 2-metil-4- -(2-klór-feni 1 )-6-(3-karboxi-propionil)-oximetil-1,4- 55 -dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észtert kapunk. Op.: 130-131 °C. 3. példa 60 0,7050 g 2-Metil-4-(2-klór-fenil)-6-hidroximetil-l ,4- -dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dietil-észter és 1 5 ml piridin oldatához jéghűtés közben 0,7706 g etil-5- -klór-formil-pentanoát metilénkloridos oldatát csepeg- 65 tétjük és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2,5 3
