173192. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenilglicin-származékok előállítására
173192 4 R3 jelentése hidrogénatom vagy kis szénatomszámú alkilszulfonil-csoport; Y jelentése -S02- vagy —NHS02- csoport, azzal a feltétellel, hogy amennyiben Y jelentése — NHS02- csoport, úgy R3 hidrogénatomot képvisel, mimellett az R2-Y-N(R3)- csoport a 3- vagy 4- helyzetben helyezkedik el, illetve, ha Rj 4-helyzetű hidroxil-csoport, úgy a 3-helyzethez kapcsolódik) és a karboxilcsoporton képezett, a cefalosporin-kémiában általánosan használatos védett származékaik, előnyösen sóik, észtereik vagy savamidjaik és/vagy az a-amino-csoporton képezett, a cefalosporin-kémiában használatos védett származékaik, előnyösen acilamino- vagy helyettesített alkenilamino-származékaik előállítására, azzal jellemezve, hogy a! valamely (IV) általános képletű benzaldehidszármazékot (mely képletben R) jelentése a fent megadott) valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatunk (mely képletben R2 és Y jelentése a fent megadott és Z jelentése valamely sav maradéka), a kapott (V) általános képletű benzaldehid-származékot (mely képletben R1( R2, R3 és Y jelentése a fent megadott) ammónia jelenlétében hidrogéncianiddal hozzuk reakcióba, majd az ily módon kapott (VI) általános képletű fenilacetonitril-származékot (mely képletben R], R2, R3 és Y jelentése a fent megadott) hidrolizáljuk; vagy a2 valamely (VI) általános képletű fenilacetonitrilszármazékot (mely képletben R2, R2, R3 és Y jelentése a fent megadott) vagy az a-amino-csoporton képezett, a cefalosporin-kémiában általánosan használatos védett származékát — előnyösen acilamino- vagy helyettesített alkenilamino-származékát — hidrolizáljuk; vagy b) valamely (II) általános képletű fenilglicin-származékot (mely képletben Rj jelentése a fent megadott) vagy a karboxil-csoporton képezett, a tefalosporin-kémiában általánosan használatos védett származékát, előnyösen sóját, észterét vagy savamidját és/vagy az a-amino-csoporton képezett, a cefalosporin-kémiában általánosan használatos védett származékát, előnyösen acilamino- vagy helyettesített alkenil-aminoszármazékát valamely (III) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk (mely képletben Z jelentése valamely sav maradéka és R2 és Y jelentése a fent megadott), majd kívánt esetben egy ily módon kapott (I) általános képletű vegyületből egy védő-csoportot eltávolítunk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet sóvá alakítunk. Eljárásunk c) változata szerint valamely (II) általános képletű vegyületet (ahol R, jelentése a fent megadott) szabad alakjában vagy a karboxil-csoporton és/vagy az a-amino-csoporton védett származéka formájában valamely (III) általános képletű acilezőszerrel reagáltatunk (mely képletben Z jelentése valamely sav maradéka és R2 és Y jelentése a fent megadott). A védett a-amino-csoport egy vagy két hidrogénatomja helyén tartalmazhat védő-csoportot pl. az alábbi csoportokat: acil-csoport, pl. helyettesített vagy helyettesítetlen benziloxikarbonil-csoport (pl. benziloxikarbonil-, 4-nitro-benziloxikarbonil-, 4- bróm-benziloxikarbonil-, 4-metoxi-benziloxikarbonü-, 3,4-dimetoxi-benziloxikarbonil- , 4-(fenilazo-benziloxikarbonil-, 4-(4-metoxifenil-azo)-benziloxikarbo-3 2 nil-csoport); helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxikarbonil- vagy cikloalkoxikarbonil - csoportok (pl. tercier-butoxikarbonil-, tercier-pentiloxikarbonil-, izopropoxikarbonil-, difenilmetoxikarbonil-, 2-piridil-metoxikarbonil-, 2,2,2-triklór-etoxikarbonil-, 2,2,2-tribróm- etoxikarbonil-, 1-ciklopropiletoxikarbonil-, 3-jód-propoxikarbonil-, 2-furfuriloxikarbonil-, 1-adamantiloxikarbonil-csoport); heterociklikus oxikarbonil -csoport (pl. 8-kinoliloxikarbonil-csoport); helyettesített alkanoilcsoportok (pl. trifluoracetil-csoport); tritil-csoport; trialkilszilil - csoportok (pl. trimetilszilil-, trietilszilil-csoport); helyettesített feniltio-csoportok (pl. 2-nitrofeniltio -, 2,4-dinitrofeniltio-csoport) stb. Az a-amino-csoport továbbá Schiff-bázis alakjában lehet védve, mikoris két hidrogénatom helyén valamely alábbi csoportot tartalmaz: helyettesített alkilidén-csoportok (pl. 2-hidroxi-benzilidén-, 2-hidroxi-5- -klór-benzilidén-, 2-hidroxi-l-naftil-metilén-, 3-hidroxi-4-piridil-metilén-, 1 -metoxikarbonil-2-propilidén-, l-etoxikarbonil-2-propüidén-, 3-etoxikarbonil-2- -butilidén-, 1-acetil-2-propilidén-, l-propionil-2-propilidén-, l-benzoil-2-propilidén-, 1,3-bisz-(etoxikarbonil)-2-propilidén, 1,3-bisz-(etoxikarbonil)-2-propilidén, l-(N-metil-karbamoil)-2-propilidén-, l-(N,N-dimetil-karbamoil)-2-propilidén-, l-[N-(2-metoxi-fenil)-karbamoil] 2-propilidén-, l-[N-(4-metoxi-fenil)-karbamoil ]-2-propilidén-, 1 -(N-fenil-karbamoil)-2-propilidén-, 2-etoxikarbonil-ciklohexilidén-, 2-etoxikarbonil-ciklopentilidén, 2-acetoxi-ciklohexilidén-, 3,3-dimetil-5-oxo-ciklohexilidén-csoport stb. Az a-amino-csoport továbbá savaddíciós sói (pl. hidroklorid, hidrobromid, hidrojodid stb.) alakjában is védve lehet. A karboxil-csoport bármely szokásos védő-csoporttal védve lehet. A karboxil-csoport előnyösen szililészter formájában védhető, melyet valamely szilil-vegyülettel [pl. trialkilhalogén-szilánok, dialkilhalogénszilánok, alkiltrihalogénszilánok, hexaalkilciklotriszilazánok, oktaalkilciklotetraszilazánok, trialkilszililacetamidok vagy bisz-(trialkilszilil)-acetamidok] történő reagáltatással állíthatunk elő. Az a-amino-csoport és a karboxil-csoport továbbá együtt is megvédhető (pl. ketál-képzéssel). E célra bármely fém-vegyület felhasználható, mely az a-amino-csoporttal és a karboxi-csoporttal ketál-kötés kialakítására képes (pl. szerves vagy szervetlen réz-, kobalt, nikkel- és magnéziumvegyületek). E célra különösen előnyösen alkalmazhatjuk az alábbi vegyületeket: kupriklorid, kupribromid, kuprifluorid, réznitrát, rézszulfát, rézborát, rézfoszfát, rézcianid, rézformiát, rézacetát, rézpropionát, rézcitrát, réztartarát, rézbenzoát, rézszalicilát stb. A (III) általános képletű acilezőszerekben a Z savmaradék pl. valamely savhalogenid (pl. savkl rid vagy savbromid), savanhidrid, savészter vagy savazid maradéka lehet. A reakciót általában iners oldószerben végezhetjük el. Reakcióközegként pl. acetont, dioxánt, acetonitrilt, kloroformot, metilénkloridot, etilénkloridot, tetrahidrofuránt, etilacetátot, dimetilformamidot, piridint stb. alkalmazhatunk. Vízzel elegyedő oldószereket vízzel képezett elegyeik alakjában is felhasználhatjuk. A reakcióhőmérséklet nem döntő jelentőségű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
