173156. lajstromszámú szabadalom • Eljárás úl 12-epi- digoxin-származékok előállítására
7 173156 8 7. példa 12-Acetil-12-epi-digoxin 2 g 12-epi-digoxint 10 ml piridinben oldunk, 920 mg ecetsavanhidridet adunk hozzá és a reakcióelegyet 5 óra hosszat 40 °C hőmérsékleten melegítjük. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk, kloroformmal kirázzuk, majd a kloroformos fázisokat 2 N kénsavval, szódaoldattal és vízzel mossuk. A szerves fázist vákuumban bepároljuk, a nyers terméket 200 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 1,9 g kálium-hidrogén-karbonát, 100 mg kálium-karbonát és 100 ml víz oldatát adjuk, majd az elegyet 5 óra hosszat 40 °C hőmérsékleten melegítjük. Az elegyet ezután vízzel hígítjuk, kloroformmal kirázzuk, az egyesített kloroformos fázisokat bepároljuk, majd a maradékot xilol és metil-etil-keton 3 : 2 arányú elegyével formamiddal impregnált cellulózoszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiailag egységes frakciókat kloroform-metanol-éter-elegyből átkristályosítva 410 mg 12-acetil-12-epi-digoxint kapunk. Olvadáspont: 158— 163 °C. 8. példa 22-Meti!-12-epi-digoxin 1,5 g 12-epi-digoxint 15 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, melyhez 1,05 ml metil-jodidot adunk. A reakcióelegyhez keverés közben és szobahőmérsékleten, 10 perc alatt részletekben 210 mg nátrium-hidridet (50%-os szuszpenzió olajban) adagolunk. A reakcióelegyet még további 10 percig keverjük, majd 100 ml kloroformmal hígítjuk, alumínium-oxidon szűrjük, kloroform és metanol 1: 1 arányú elegyével mossuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A nyers terméket xilol és metil-etil-keton 2: 1 arányú eleggyel formamiddal impregnált cellulózoszlopon szétválasztjuk. A kromatográíiailag egységes frakciókat kloroform-metanol-éter-petroléter-elegyből átkristályositva 360 mg 22-metil-12-epi-digoxint kapunk. Olvadáspont: 166—170 °C. 9. példa 22-Etil-12-epi-digoxin 2,4 g 12-epi-digoxint 24 ml dimetil-szulfoxidban oldunk, 1,7 ml etil-jodiddal és 336 mg nátrium-hidriddel (50" 0-os szuszpenzió olajban) reagáltatjuk a 8. példa eljárása szerint és feldolgozzuk. A nyers terméket xilol és metil-etil-keton 2: 1 arányú eleggyel formamiddal impregnált oszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiailag egységes frakciókat kloroform-metanol-éter-elegyből átkristályosítva 620 mg 22-etil-12-epi-digoxint kapunk. Olvadáspont: 183—188 °C. 10. példa 22-(n-Butil)-12-epi-digoxin 1,6 g 12-epi-digoxint 16 ml dimetil-szulfoxidban oldva 1,36 ml n-butil-jodiddal és 192 mg nátrium-hidriddel (50%-os szuszpenzió olajban) reagáltatunk a 8. példa eljárása szerint és az elegyet feldolgozzuk. A kromatográfiailag egységes frakciókat kloroform-metanol-éter-petroléter-elegyből átkristályositva 580 mg 22-(n-butil)-12-epidigoxint kapunk. Olvadáspont: 156—160 °C. 11. példa 22-Etil-12-epi-a-metil-digoxin 10 ml dimetil-szulfoxidban oldott 1 g 12-epi-a-metil-digoxint 0,7 ml etil-jodiddal és 136 mg nátrium-hidriddel (50%-os szuszpenzió olajban) reagáltatunk a 8. példa eljárása szerint és az elegyet feldolgozzuk. A nyers terméket ciklohexán és etil-acetát 2: 1 arányú elegyével formamiddal impregnált cellulózoszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiailag egységes frakciókat kloroform-metanol-éter-elegyből átkristályositva 320mg 22-etil- 12-epi-oí-metil-digoxint kapunk. Olvadáspont: 151—155 °C. 12. példa 22-Metil-l 2-epi-ß-metil-digoxin 16 ml dimetil-formamidban oldott 1,6 g 12-epi-ß-metil-digoxint 0,56 ml metil-jodiddal és 168 mg nátrium-hidriddel (50%-os szuszpenzió olajban) reagáltatunk a 8. példa eljárása szerint és az elegyet feldolgozzuk. A nyers terméket ciklohexán és etil-acetát 2: 1 arányú elegyével formamiddal impregnált cellulózoszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiailag egységes frakciókat kloroform-metanol-éter-petroléter-elegyből átkristályosítva 480 mg 22-metil-12-epi-ß-metil-digoxint kapunk. Olvadáspont : 161—165 °C. 13. példa 22-Etil-l 2-epi-ß-metil-digoxin 24 ml dimetil-szulfoxidban oldott 2,4 g 12-epi-ß-metil-digoxint 1,7 ml etil-jodiddal és 336 mg nátrium-hidriddel (50%-os szuszpenzió olajban) reagáltatunk a 8. példa eljárása szerint és az elegyet feldolgozzuk. A nyers terméket xilol és metil-etil-keton 3 : 1 elegyével formamiddal impregnált cellulózoszlopon szétválasztjuk. A kromatográfiailag egységes frakciókat kloroform-metanol-éter-elegyből átkristályositva 680 mg 22-etil-12-epi-ß-metil-digoxint kapunk. Olvadáspont: 264— 269 °C. 14. példa 2-Izopropil-12-epi-ß-metil-digoxin 16 ml dimetil-formamidban oldott 1,6 g 12-epi-ß-metil-digoxint 1,2 ml izopropil-jodiddal és 192 mg nátrium-hidriddel (50%-os szuszpenzió olajban) reagáltatunk a 8. példában leírt eljárás szerint és az elegyet feldolgozzuk. A nyers terméket ciklohexán és etil-acetát 2: 1 arányú elegyével formamiddal impregnált cellulóz5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
