173129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazino csoporttal szubsztituált penám és cefém származékok előállítására
31 173129 32 N,N-dimetil-anilint és 0,96 g trimetil-szilü-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órát reagáltatok, és lehűtjük -45 °C-ra, majd 1,49 g foszforpentakloridot adunk hozzá. Utána a reakcióelegyet tovább reagáltatjuk 40 °C és -30°C közötti hőmérsékleten 1 órát, majd -30 °C és -20°C közötti hőmérsékleten 3 órát, és lehűtjük-45 °C-ra, majd 10 perc alatt 6 ml abszolút metanolt adunk hozzá. A kapott elegyet 40 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten 1 órát reagáltatjuk, majd -30 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten 2 órát, ezután 3,60 g dimetil-anilint adunk hozzá. Másrészt 2,21 g D(-)-a- (4-etil-2,3-dioxo-l-pipe: razino-karbonil-amino)-p-hidroxi-fenil-ecetsavat feloldunk 18 ml diklór-metán és 4,4 ml dimetil-formamid elegyében, és 0,88 g N,N-dimetil-anilint adunk az oldathoz. Az elegyet -15 °C-ra hűtjük, majd cseppenként 0,79 g klór-hangyasav-etilésztert adunk hozzá. Miután az elegyet -15 C és -10 °C közötti hőmérsékleten 2 órát reagáltattuk, és -25 °C-ra hütöttük, hozzáadjuk az előbbi reakcióelegyhez. A kapott elegyet -25 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten 1 órát hagyjuk reagálni, majd -20 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten 14 órát, és utána az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, majd 150 ml etilacetát és 50 ml víz hozzáadásával feloldjuk a maradékot. A szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól, majd alaposan mossuk vízzel, híg sósavval, 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal, és vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az etilacetátot csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, és a amradékot 30 ml dietil-étert hozzáadva kristályosítjuk. A kristályokat kiszűrjük, 4,0 g 7 -[D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-l-piperazr no- karbonÁ-amino)-p- hidroxi-fenil-acetamidoj-3- acetoxi-metil-A2 3 -cefém4-karbonsav-benzhidrilésztert kapunk. Olvadáspont: 143 -145 °C (bomlás); kihozatal 96,4%. Az infravörös spektrum adatai (KBr), cm-1 : v C=0 1775 (jMaktám), 1710 (-COO-), 1680, 1670(-CONc:). (2) Az előbb kapott 4,0 g 7-[D(-)-a)4-etil-2,3'di-oxo-l-piperazino-karbonil-amino)-p-hidroxi-feniÍ-acet-amido]- 3- acetoxi-metil-A3 -cefém4-karbonsav-benzhidrilésztert O °C és 5 °C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk 8 ml anizol és 32 ml trifluor-ecetsav elegyéhez. Az elegyet 40 percig reagáltatjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, majd 20 ml dietil-éter hozzáadásával kristályosítjuk. A kristályokat kiszűrjük, így 2,9 g 7-[D(-)-a-(4-etil-2,3 -dioxo-1 -piperazino-karbonil-amino )-p-hidroxi-fenil-acetamido] -3 -acetoxi-metil - A3 -cefém4-karbonsavat kapunk. Olvadáspont: 168—174 °C (bomás); kihozatal 92%. Az infravörös spektrum adatai (KBr), cm-1 : v c=0 1770 (laktám), 1710(-COOH), 1680,1670 (-CONC)., (3) Az előbb kapott 7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo-lpiperazino-karbonil-amino)-p-hidroxi-fenil-acetamido] -3-acetoxo-metil-A3-cefém4-karbonsav 2,5 g-ját feloldjuk 18 ml aceton és 7 ml n-butanol elegyében, és ehhez az oldathoz 20 ml olyan n-butanolos oldatot adunk, amely 0,7 g nátrium-(2-etil-hexanoát)-ot tartalmaz. Az degyet 1 órát kevertetjük, a kivált kristályokat kiszűrjük, acetonnal mossuk, és szárítás utána 2,36 g 7-[D(-)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazinokarbonil-amino-)-p-hidroxi-fenil-acetamido] -3- acetoxi-metil-A3 -cefém4-karbonsav-nátriumsót kapunk. Kihozatal :91 %. 9. példa A 8. példában leírt műveleteket megismételjük azzal az eltéréssel, hogy a 7-fenil-acetamido-3-acetoximetil-A3 - cefém- 4- karbonsav- benzhidrilészter helyett 7-fenoxi-acetamido-3-acetoxi-metil-A3 -cefém4- karbonsav- benzhidrilésztert, 7-(5-N-etoxi-karbonilamino-ő-karboxi-valeramido)-3-acetoxi-metil-A3 - cefém - 4- karbonsav- dibenzhidrilésztert vagy 7 - ( S - N - fenil-k arbamoil-amino-ő -karboxi-valeramido)- 3-acetoxi-metil-A3 -cefém4-karbonsav-dibenzhidrilésztert használunk, így 7-[D(—)-a-(4-etil-2,3-dioxo- 1 - pi pe r azin o -karbonil-amino)-p-hidroxi-fenil-acetamido]-3-acetoxi-metil-A3 -cefém4- karbonsav-nátriumsót kapunk: kihozatal: 60-80%. 10. példa (1) 3,06 g 7-feni-acetamido-3-[5-(l-metil-l,2,3,4- tetrazplil) -tio-metil]-A3 -cefém4-karbonsav-benzhidridrilésztert-cefém4-karbonsav-benzhidrilésztert feloldunk 45 ml diklór-metánban, és az oldathoz 2,5 g N N-dimetil-anilint és 0,87 g trimetil-szilil-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órát reagáltatjuk, és—45 °C-ra hűljük, majd 2,08 g foszforpentakloridot adunk hozzá. Utána a reakcióelegyet 40 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten 1 órát, és -30 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten 3 órát reagáltatjuk, utána -45°C-ra hütjük, majd 5,5 ml abszolút metanolt adunk hozzá 10 perc alatt. A kapott reakcióelegyet 40 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten 1 órát, és -30 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten 2 órát reagáltatjuk, majd 3,24 g N,N-dimetil-anilint adunk hozzá. Másrészt 2 g D(-]-a-(4-etil-23-dioxo-l-piperazino-karbonil-amino)-p-hidroxi-fenil-ecetsavat oldunk 17 ml diklór-metán és 4 ml dimetil-formamid elegyében, és az oldathoz 0,8 g N N-dimetil-anilint adunk. Az elegyet -15 °C-ra hűtjük, majd cseppenként 0,71 g klór-hangyasav-etilésztert adunk hozzá és -15 ° és -10 °C közötti hőmérsékleten 2 órát reagáltatjuk. Miután a reakcióelegyet -25 °-ra lehűtöttük, hozzáadjuk az előbbi reakcióelegyhez. A kapott elegyet -25 °C és -20 °C közötti hőmérsékleten 1 órát, és -2-0 °C és -10 °C közötti hőmérsékleten 14 órát reagáltatjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, és 150 ml etilacetátot és 50 ml vizet adunk a maradékhoz. A szerves fázist elválasztjuk a vizes fázistól, mossuk vízzel, híg sósavval, 5 %-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal és telített vizes nátrium-klorid oldattal. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
