173129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazino csoporttal szubsztituált penám és cefém származékok előállítására

25

173129

26

D(-)-N-CONHCHCONH

COOH

o.p. (bomlik ) 193° - 185°C

HU H-CONHCHCOKH ----li-----N

COOH

o.p. (bomlik ) J5;

D(-,H-CUSHCHCOMH ■■

I

COOH

o.p. (bomlik ) 175° - 178°C

D(-)N-CONHCHCOKH

COOH

o .p. (bomlik ) 57 - 98°C

H(-)op- ( bomlik) 147°C

6. példa

(1) 1,58 g 7-fenil-acetamido-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tio -me til ]-BQ-cefém-4-karbonsa v-benzhidril - észtert és 1,03 ml N,N-dimetil-anÜint oldunk 20 ml diklór-metanban, és ehhez az oldathoz -30 °C és —20 C közötti hőmérsékleten 0,63 g foszfor-pentakloridot adunk. Az elegyet —30 °C és —30° C közötti hőmérsékleten 2 órát reagáltaljuk, majd -20 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten további 3 órát, és —30 °C és -20 °C közötti hőmérsékletre hűtve 3,5 ml izobutanolt adunk hozzá. A reakcióelegyet -30 °C és - 20°C és —20 6C közötti hőmérsékleten további 3 órát reagáltatjuk, majd 2,2 ml N.N-dimetil-anilint adunk hozzá.

Másrészről 0,84 g D(-)-a-(4-metfl-2,3-dioxo-l-pipe razino-karbonil-amin o(-fenil-« cetsavat és 0,38 ml N ,N-dimetil -anflint feloldunk 6 ml diklór-metán és

3 ml dimetil-formamid elegyében, és ehhez az oldathoz -10 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten 0,33 g klór-hangyasav-etilésztert adunk cseppenként. Miután az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten 30 percig kevertettük, lehűtjük —30 °C és —20 °C közé, és hozzáadjuk az előbbi reakcióelegyhez.

A kapott elegyet -30 °C és -20 0 C közötti hőmérsékleten 2 órát reagáltatjuk, majd éjszakán át —15 °C-on állni hagyjuk. A reakció után az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk, és a maradékot feloldjuk 30 ml etilacetát és 10 ml víz elegyében. A szerves réteget elválasztjuk a vizes rétegtől, alaposan mossuk telített vizes nátrium-klorid oldattal, híg sósavval és 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, és utána vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk. Az etilacetátot csökkentett nyomáson eldesztilíáljuk, és a maradékot 30 ml dietil-éter hozzáadásával kristályosítjuk, így 1,33 g 7-{D(-)-oK4-nietil-2,3- dioxo-1-pipe razino-karbonil-amino)-fenil-acetamido] -3-[2-(5-metil-l ,3,4-tiadiazolil)-tio-metil ] A3 -cefém-4- karbonsav-benzhidrilésztert kapunk.

Az infravörös spektrum adatai (KBr), cm"1 : v co 1775 (laktám), 1730 (észter),

1710-1660 (-CON=r ).

(2) Az előbbiekben kapott 7-[D(-)-o:-(4-metil-2,3- dioxo-l-piperazino-karbonil-amino)-fenil-acetamidof -3-[2-(5-metil-l ,3,4-tiadiazolil)-tio-metil]-A3 -cefém-4- karbonsav-benzhidrilészter 1,0 g-ját feloldjuk 10 ml diklór-metán és 1 ml anizol elegyében, és ehhez az oldathoz 15 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten hozzáadunk 0,5 ml trifluor-ecetsavat. Az elegyet 3 órán át reagáltatjuk, és utána az oldószert csökkentett nyomáson eldesztilláljuk. A maradékot 10 ml etilacetát hozzáadásával elporítjuk, így 0,69 g7-[D(—)-a-(4-metil-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonil-amino)-fenil-acetamido]-3-[2-(5-metil-l,3,4-tiadiazolil)-tio-metil] -A3 - cefém-4-karbonsavat kapunk.

Olvadáspont: 158—162 °C (bomlás); kihozatal 88%.

Az infravörös spektrum adatai (KBr), cm~l :

UC=0 1780 (laktám), 1650-1720 (-CON"C - -COOH).

Az MMR spektrum adatai [(CD3)2SO],

T értékek: 0,2 (lH,d), 0,6 (lH,d), 2,60 (5H,d), 4^5 (lH,q), 4,40 (lH,d), 5,0 (lH,d), 5,70 (2H,q), 6,10 (2H,bs), 6,25 - 6,55 (4H,bs), 7,0 (3H^),7,30 (3H^).

D(—)-a-(4-metil-2,3-dioxo-1 -piperazino-karbonílamino)-fenil-acetsavat, D-( -)-a-(4-etil-2,3-dioxo-1 -piperazino-karbonil-amino)-fenil-ecetsavat va©r D(-)-a(4-metü-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonil-amino)-phidroxi-fenil-ecetsavat és az 5. táblázatban látható (IV) általános képletű vegyületeket az előbb leírt (1) és (2) műveletek szerint reagáltatva az 5. táblázatban felsorolt megfelelő (I) általános képletű vegyületeket kapjuk. Valamennyi vegyület D(-)-izomer, és mindenegyes vegyület szerkezetét infravörös és MMR spektroszkópiával igazoltuk.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

13