173129. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új piperazino csoporttal szubsztituált penám és cefém származékok előállítására
21 173129 22 1,95 g 7-fenil-acetamido-3-acetoxi-metil-A3-cefém- 4-karbonsavat felszuszpendálunk 20 ml diklór-metánnal, és 0,72 ml trietil-amint és 0,48 ml foszfor-triklo- 45 ridot adunk óvatosan a szuszpenzióhoz 15 C és 20 °C közötti hőmérsékleten. Az elegyet 15 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten 1 órát kevertetjük, majd 2,06 ml N2s!-dimetil-anilint és 1,15 g foszfor-pentakloridot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 50 —20 °C és -15 °C között tartjuk. Utána az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten további 3 órát reagáltatjuk, majd ezt követően 6,85 ml izo-butandt adunk hozzá cseppenként ugyanezen a hőmérsékleten, és -15 °C-on 7 órát kevertetjük. Az oldószert csökken- 55 tett nyomáson eldesztilláljuk, a maradékot feloldjuk 20 ml diklór-metáánban, majd 3,43 ml N,N-dimetilanüint adunk hozzá, és —25 °C-ra hűtjük. Másrészről 1,68 g D(—)-a-(4-metü-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonü-amino)-fenil-e cetsavat és 0,84 ml 60 trietil-amint feloldunk 20 ml diklór-metánban, majd cseppenként hozzáadunk 0,65 g klór-hangyasav-etüésztert —20 °C és —15 °C közötti hőmérsékleten, és ugyanezen a hőmérsékleten 1,5 órát kevertetjük a_rakdóelegyet. Ezután a reakcióelegyet —25 °-ra hűt- 65 jük, és hozzáadjuk az előbbi reakdóelegyhez. A kapott elegyet -20 °C és -15 C közötti hőmérsékleten 2 órát reagáltatjuk, majd utána -10 °C és -5 °C közötti hőmérsékleten még 1 órát. Az oldószert csökkentett nyomáson végzett bepárlással eltávolítjuk, és a maradékot feloldjuk 30 ml etilacetát, 3 ml aceton és 10 ml víz elegy ében. Az oldat pH-ját híg sósav hozzáadásával 2,0-re állítjuk, mire egy szerves fázisra és egy vizes fázisra válik szét. A vizes réteget 10 ml etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist és az etilacetátos extraktumot egyesítjük, majd 10 ml vizet adunk hozzá, és a pH-t 7,0-re állítjuk jeges hűtés közben nátrium-hidrogén-karbonát hozzáadásával. A kapott vizes réteget elválasztjuk a szerves rétegtől, 20 ml dietil-éterrel mossuk, és utána híg sósavval 2,0-re állítjuk a pH-t. Kristályok válnak ki, amelyeket kiszűrünk, így 1,62 g 7-[D(-)-ö-(4*metil-2,3-dioxo-l-piperazino-karbonil-amino)-fenil-acetamido] -3- acetoximetil-A3 -cefém-4-karbonsavat kapunk; dvadáspont: 175 °C, kihozatal: 58%. Az infravörös spektrum adatai (KBr), cm-^ ’ v C = O 1770 Oaktám), 1720 - 1650 (-CON^T , -COOH). Az MMR spektrum adatai [(CD3)2SO]: T értékek: 0,23 (1H, s), 0,63 (1H, d), 2,66 (5H, s), 4,32 (1H, q), 4,43 (1H, d), 5,05 (1H, d), 5,21 (2H, q), 6,15 (2H, bs), 6,40 (2H, bs), 6,57 (2H,bs), 7,0 (3H, s), 8,0 (3H, s). 11
