173110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-(amino-tiazolil-acetamido)-3-acetoximetil-cef-3-ém 4-karbonsav-oximok előállítására
27 173110 28 14. példa 3-Acetoximetil-7- (2-/2-tritilamino-4-tiazolil/-2- -etoxiinűno-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav A. lépés: 2- (2-Tritilamino-4-tiazolil) -2-hidroxiimino-ecetsav-etilészter 11.5 g, az 1. példa A. lépése szerint előállított 2- (2-amino-4-tiazolil) -2-hidroxiimino-ecetsav-etilészter (anti-izomer), 90 ml vízmentes dimetilformamid és 24 ml trietilamin elegyéhez kis részletekben, fél óra alatt 47.6 g tritilldoridot adunk. Az elegyet 2,5 órán át spontán melegedni hagyjuk, majd 150 ml 2 n vizes sósavoldatot és 600 ml vizet adunk hozzá. A rendszert 15 percig keverjük, majd a terméket éterrel háromszor eldörzsöljük, metanol, trietilamin és víz elegy ében felvesszük, keverjük, vákuumban leszűrjük, mossuk és szárítjuk. 60,2 g 2- (2-tritilamino-4-tiazolil) -2-hidroxiimino-ecetsav-etilésztert (anti-izomer) kapunk. A nyers termék 3,4 g-os mintáját metilénklorid és metanol elegyéből átkristályosítjuk. 3 g tiszta terméket kapunk; op.: 260 C°. B. lépés: 2- (2-Tritilamino-4-tiazolil) -2-etoxiimino-ecetsav-etilészter 11.5 g, az A. lépés szerint előállított termék, 5,85 g kálium-karbonát és 25 ml vízmentes dimetilformamid elegyét 15 C°-ra hűtjük. Az elegyhez 16,7 ml etilszulfátot adunk, és 4 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Az elegyhez 420 ml vizet és 250 ml etilacetátot adunk. Az elegyet keverjük, dekantáljuk, vízzel mossuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szárítjuk, vákuumban szűrjük, majd bepároljuk. A maradékot etanolban felvesszük, kristályosodni hagyjuk, majd a kristályos terméket leszűrjük, szuszpendálás közben mossuk, és szárítjuk. 6.6 g 2- (2-tritilamino-4-tiazolil) -2-etoxiimino-ecetsav-etilésztert (anti-izomer) kapunk; op.: 165 C°. 797 mg, a fentiek szerint kapott terméket metilénklorid és etanol 1:1 arányú elegy ében oldjuk. Az oldatot vákuumban szűrjük, a metilénkloridot lepároljuk, és a maradékból kikristályosítjuk a terméket. A terméket vákuumban leszűrjük, mossuk és szárítjuk. 596 mg tiszta terméket kapunk. C. lépés: 2-(2-Tritilamino-4-tiazolil) -2-etoxiimino-ecetsav 7,29 g, a B. lépés szerint előállított termék, 45 ml dioxán és 9 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldat elegyét 50 C°-os vízfürdőn 110 percig keverjük. Az elegyet lehűtjük, jegyes vízbe merítjük, majd a kivált kristályokat vákuumban leszűrjük és mossuk. A kapott 4,2 g nátriumsót 50 ml metilénklorid, 40 ml víz és 11 ml 1 n vizes sósavoldat elegyében keverjük. Az elegyet dekantáljuk, és metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk, vákuumban szűrjük, és szárazra pároljuk. A maradékot 50 ml éterrel elegyítjük, és az elegyet keverjük. A kristályokat vákuumban leszűrjük, majd éterrel mossuk. 3,27 g 2- (2-tritilamino-4-tiazolil) -2-etoxiimino-ecetsavat (anti-izomer) kapunk; op.: kb. 200 C° (bomlás). NMR-spektrum sá\jai (CDC13, 60 MHz): 7,66 (tiazol-gyűrű protonjai), 7,36 (tritil-csoport protonjai) ppm. D. lépés: 3-Acetoximetil-7- (2-/2-tritilamino-4- -tiazolU|-2-etoxiimino-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav 4,1 g, a C. lépés szerint előállított termék, 36 ml tetrahidrofurán, 27 ml metilénklorid és 0,99 ml N-metil-morfolin elegyét argon-atmoszférában -20 C°-ra hűtjük, és az elegybe 1,17 ml klórhangyasav-izobutilésztert csepegtetünk. A reakcióelegyet 3 percig —20 C°-on tartjuk, majd —35 C°-ra hűtjük, és 2,45 g 3-acetoximetil-7-amino-cef-3-em-4-karbonsav 4,5 ml metilénkloriddal készített oldatát adjuk hozzá 2,52 ml trietilaminnal együtt. Az elegyet 2,5 órán át spontán melegedni hagyjuk, majd az oldószert lepároljuk. A maradékot metilénklorid és víz elegyében felvesszük, és az elegyet 1 n vizes sósavoldattal 1 és 2 közötti pH-értékre savanyítjuk. Az elegyet metilénkloriddal extraháljuk. Az extraktumot mossuk, szárítjuk, vákuumban szűrjük, és bepároljuk. A maradékot etilacetátban felvesszük, az elegyet izopropiléterrel hígítjuk, és keverjük. A terméket vákuumban leszűrjük, mossuk és szárítjuk. 4,87 g 3-acetoximetil-7- (2-/2-tritilamino-4-tiazolü/-2- -etoxiimino-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsavat (anti-izomer) kapunk. 4,87 g, a fentiek szerint kapott terméket melegítés közben 10 ml etilacetátban oldunk. Az oldatot lassú ütemben izopropiléterrel hígítjuk. Az elegyet keverjük, majd a kivált terméket vákuumban leszűrjük, mossuk és szárítjuk. 4,53 g tisztított terméket kapunk. 15. példa 3-Acetoximetil-7- (2-/2-amino-4-tiazolil/-2-etoxiimino-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav (anti-izomer) 4,27 g, a 14. példa szerint előállított tisztított termék és 20 ml 50 %-os vizes hangyasav-oldat elegyét 60 C°-os vízfürdőn 20 percig keverjük. Az elegyet lehűtjük, vízzel hígítjuk, és 10 percig keverjük. A kivált trifenil-karbinolt vákuumban leszűrjük és vízzel mossuk. 1,44 g trifenil-karbinolt különítünk el. A szűrlethez etanolt adunk, és az elegyet vákuumban bepároljuk. A maradékot etanolban felvesszük, és az etanolt vákuumban lepároljuk. A maradékhoz 30 ml vizet adunk, a kapott elegyet 1 órán át jégfürdőn keverjük, majd a terméket vákuumban leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 2,06 g 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino-4-tiazoliI/-2-etoxiímíno-acetamído) -cef-3- -em4-karbonsavat (anti-izomer) kapunk. A kapott terméket 5 ml 10 %-os vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldat és 5 ml víz elegyében oldjuk. A zavaros oldatot vákuumban szűrjük, a szűrőt vízzel öblítjük, majd a szűrletbe 3 és 4 közötti pH-érték eléréséig tiszta hangyasavat csepegtetünk. A kivált kristályokat 12 órás, szobahőmérsékleten történő állás után vákuumban leszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. 1,73 g tiszta 3-acetoximetil-7- (2-/2-amino-4-tiazolil/-2-etoxiimino-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsavat (anti-izomer) kapunk; op.: kb. 200 C° (bomlás). NMR-spektrum sávjai (DMSO, 60 MHz): 2,04 (CH3CHO), 7,5 (tiazol-gyűrű protonjai) ppm. 16. példa 3-Acetoximetil-7- (2-/2-tritilamino-4-tiazolil/-2-/l - -metil-etoxiimino/-acetamido) -cef-3-em-4-karbonsav (anti-izomer) A. lépés: 2- (2-Tritilamino-4-tiazolil) -2- (1-metil--etoxiimino) -ecetsav-etilészter 6,86 g, a 14. példa A. lépése szerint előállított 2- (2-tritilamino-4-tiazolil) -2-hidroxiimino*ecetsav-etilészter (anti-izomer), 3,51 g kálium-karbonát, 15 ml 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 14
