173109. lajstromszámú szabadalom • Eljárás imidazolobenzodiazepin-származékok előállítására
19 173109 20 vízmentes toluolt keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk, majd lehűtjük és a lehűtött oldatot kloroform és víz között megosztjuk. A kloroformos extraktumok elkülönítés után magnézium-szulfát felett megszárítjuk, majd bepároljuk, amikoris nyúlós csapadékot kapunk. Ezt azután szilikagélen kloroformmal eluálva kromatografáljuk, amikoris az eluátum bepárlása útján, csapadékot kapunk, amelyet végül metanol, etil-acetát és dietiléter elegyéből kristályosítunk. így a 231—234 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk, amely az Ic általános képlet alá eső vegyület. Infravörös csoportra utaló sáv (kálium-bromid pasztillában felvéve): =C=0 csoportra utaló sáv 1700 cm—‘-nél és =€-N- csoportra utaló sáv 1630 cm—1 -nél. 48. példa 1,2-Dihidro-2-(N-dimetilfoszfinilmetil-piperazin-l-il-metüén(-6-fenil-4H-imadazo [1,2-a] [1,4]benzodiazepin-l-on előállítása. A cím szerinti, vegyületet a 47. példában ismertetett módon 1,2-dihidro-2-(piperazin-l-il-metilén) -6- -4H-imidazo [1,2-a] [1,4Jbenzodiazepin-1 -ónból állítjuk elő, az utóbbi vegyületet pedig a 8. példában ismertetett módszerrel állíthatjuk elő. A cím szerinti vegyület olvadáspontja 245—247 °C; a cím szerinti vegyületet az Ic általános képlet alá esik. Infravörös spektrum (kálium-bromid pasztillában felvéve): 0=0 csoportra utaló sáv 1695 cm-‘-nél és =C=N— csoportra utaló sáv 1630 cm—1-nél. 49. példa 8 -N i t r o-l ,2-dihidro-2-(N -dimetilfoszfinilmetil-piperazin-1 -il-metilén)-6-(klór-fenil)-4H-imidazo [1,2-a] [ 1,4]benzodiazepin-l -előállítása. A cím szerinti vegyületet a 47. példában ismertetett módon 8-nitro-l,2-dihidro-2-(piperazin-l-il-metilén) -6- (2-klór-fenil)-4H-imidazo[ 1,2-a][ 1,4]benzodiazepin-1 -ónból állítjuk elő. Az Ic általános képlet alá eső cím szerinti vegyület olvadáspontja 245-248 °C. Infravörös spektruma (kálium-bromid pasztillában felvéve). =00 csoportra utaló sáv 1700 cm—'-nél és ON- csoportra utaló sáv 1642 cm—'-nél. 50. példa 8-Nitro-l ,2-dihidro-2-(N-metil-piperazin-l-il-metilén) -6- (2-klór-fenil)-4H-imidazo [1,2-a] [1,4]benzodiazepin-1 -on-metánszulfonát előállítása. A 30. példában ismertetett 8-nitro-l,2-dihidro-2. -(N-metil-piperazin-l-il-metilén) -6- (2-klór-fenil)-4H-imidazo [1,2-a] [l,4]benzodiazepin-l-onból 4,6 g-ot 100 ml vízmentes metilén-klorid és 5 ml metanol elegyében feloldunk, az oldathoz cseppenként 1,1 g metánszulfonsavat adunk, majd az így kapott elegy -hez addig adunk vízmentes dietílétert, míg dörzsölés hatására kristályok válnak ki. Ekkor az elegyet kristályosodni hagyjuk, illetve további mennyiségű dietilétert adunk hozzá a teljes kristályosodás biztosítására. A képződött halványsárga csapadékot kiszűrjük, dietiléterrel mossuk és végül metilén-klorid és metanol elegyéből átkristályosítjuk. így 5,4 g mennyiségben 205—210 °C olvadáspontú cím szerinti vegyületet kapjuk. Az alábbiakban a találmány, szerinti eljárással előállítható I általános képletű vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítményekre adunk kiviteli példákat. 10 1. készítménypélda - Tabletta Tablettákat készítünk 5 mg 8-klór-l ,2-dihidro-2-(N-metil-piperazin-1 -metilén)-6-fenil-4H-imidazo-[l,2-a] [l,4]benzodiazepin-l-onból és a 100 mg-hoz szükséges mennyiségben vett adalékanyagból, ami a jelen, esetben laktóz, keményítő, talkum és magnézium-szearát. 2. készítménypélda - Kapszula Zselatinkapszulákba kapszulánként 5 mg 8-klór-l,2-dihidro-2-(N-metil-piperazin-l-il-metilén) -6- fenil-4H-imidazo [1,2-a] [1,4]benzodiazepin-l-ont és a 100 mg-hoz szükséges mennyiségben vett adalékanyagot töltünk. Adalékanyagként ebben az esetben talkumot, keményítőt és magnézium-sztearátot használunk. 3. készítménypélda - Injektálható oldat Ampullákba olyan oldatot töldünk, amelyet 10 mg 8 -ki ó r -1,2-dihidro-2-(N -metil-piperazin-1 -il-metilén)-6- fenil-4H-imidazo [1.2-a] [1,4]benzodiazepin-l-tartarát 2 ml oldószerben való feloldása útján kaptunk. 4. készitménypélda - Tabletta Tablettákat készítünk, amelyek 5 mg 8-klór-l ,2-dihidro-2-(N-metil-piperazin-1-il-metilén) -6- (2-klór-fenil)-4H-imidazo [1,2-a] [1.4]benzodiazepin-l-ont és a 100 mg-hoz szükséges mennyiségben adalékanyagot tartalmaznak. Adakékanyag a jelen esetben a laktóz, keményítő, talkum és a magnézium-sztearát. 5. készitménypélda - Tabletta Tablettákat készítünk, amelyek 5 mg 8-klór-l ,2-dihidro-2-(N-metil-piperazin-l-il-metilén) -6- 2-fluor-fenil)-4H-imidazo[ 1.2-a] [1.4]benzodiazepin-l-ont és a 100 mg-hoz szükséges mennyiségben adalékanyagot tartalmaznak. Adalékanyagként laktózt, keményítőt, talkumot és magnézium-sztearátot használunk. 6. készitménypélda - Tabletta Tablettákat készítünk, amelyek 5 mg 8-nitro-l,-2-dihidro-2-(N-metilppiperazin-l-il-metilén) -6- (2--klór-fenil)-4H-imidazo [1,2-a] [l,4]benzodiazepin-l - -ont és 100 mg-hoz szükséges mennyiségben adalékanyagot tartalmaznak. Adalékanyagként laktózt, keményítőt, talkumot és magnezium-szearátot használunk. 7. készitménypélda - Tabletta Tablettákat készítünk, amelyek 5 mg 8-nitro- 1,2-■dihidro-2-(N-metil-piperazin-l-il-metilén) -6- (2-klór-fenil)-4H- imidazo [ 1,2-a ] [1,4]benzodiazepin-1 -metánszulfonátot és a 100 mg-hoz szükséges mennyiségben adalékanyagot tartalmaznak. Adalékanyagként laktózt, keményítőt, talkumot és magnézium-sztereátot használunk. 8. készitménypélda - Tabletta Tablettákat készítünk, amelyek 5 mg 8-klór-l ,2-dihidro-2-(N-metil-pipaerazin-l-il-metilén) -6- (2-klór-feni)-4H-imidazo [1,2-a] [1,4]benzodiazepin-l-on-tartarátot és a 100 mg-hoz szükséges mennyiségben adalékanyagot tartalmaznak. Adalékanyagként laktózt, keményítőt talkumot és magnézium-sztearátot használunk. Az I általános képletű vegyületek gyógyászati hatását az alábbi ismertetett kísérletekben vizsgáltuk. 1.) Agresszivitáscsökkentő hatás vizsgálata egereken (rövisen : AAM). 20-20 véletlenszerű kiválsztott him egérből (az egyerek a Tuck T.O. törzsbe tartoznak, testsúlyuk 25—30 g) álló csoportoknak orálisan vagy csupán hordozóanyagot (testsúlykg-ként 10 ml desztillált vizet) vagy a kísérleti vegyület hordozóanyaggal ké5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
