173108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új izoindolinil-,pirrolopirazinil-,oxatiinopirrolil- és ditionopiirolil-oxi-karbonil-piperazin származékok előállítására

5

173108

6

Egerekkel végzett állatkísérletekben 0,1 és 100 mg/kg közötti perorális adagokban különösen a következő vizsgálatokban mutatkoztak hatásosaknak:

— Tedeschi és munkatársai [* Pharmacol., 125,28

(1959)] módszere szerint végzett elektromos ütés-vizsgálat; 5

— Everett és Richards [J. Pharmacol., 81, 402 (1944)] módszere szerint végzett pentetrazollal előidézett görcs-vizsgálat;

— Swinyard és munkatársai [J. Pharmacol., 106,

319 (1952)] szerint végzett szupermaximális elektro- 10 sokk-vizsgálat, és

— Courvoisier [Elmeorvosok és neurológusok

konferenciája, Tours, 1959. jun. 8,-12,] és Julou [Bull.Soc. Pharm. Lille, 2, 7 (1967.1.)] szerinti módszerrel végzett mozgásképességi vizsgálat. 15

A találmány szerinti új vegyületek ezenkívül még csekély toxicitásukkal is kitűnnek, 50 % elhalálozást okozó (LD50) perorális adagjuk egereknél 300 mg/kg-nál nagyobb.

Különösen értékesek azok az I általános képletű 20 vegyületek, amelyek képletében R! és R2 a pirrolin-gyűrűvel együtt izoindolin-, 6,7-dihidro-5H-pirrolo[3,4-b] pirazin-, 2,3,6,7-tetrahidro-5H-oxatiino

Í1.4[]2,3-c]pirrol- vagy 2,36,7-tetrahidro-5H-ditiino ,4[]2,3-elpirrol-gyűrűrendszert alkotnak, Hét halo- 25 génatommal szubsztituált 2-piridil-, 2-kinolil- vagy l,8-naftiridin-2il-csoportot, Z oxigén- vagy kénatomot és R hidrogénatomot vagy adott esetben 1—3 halogénatommal szubsztituált 1 —4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportot, 2—4 szénato- 30 mos alkenil—, 2—4 szénatomos alkinil- vagy 1—4 szénatomos alkoxicsoportot jelent.

Elsősorban azok az I általános képletű vegyületek értékesek, amelyek képletében:

Rí és R2 a pirrolin-gyűrűvel együtt izoindolin-gyű- 35 rűt alkotnak,

Hét egy klóratommal szubsztituált 1,8-naftiridin-2-il-csoportot jelent,

Z oxigén- vagy kénatomot jelent, és R hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomos alkil-, ^

1—4 szénatomos alkoxi-, 2—4 szénatomos alkenilvagy trifluormetil-csoportot jelent.

Ezek közül a vegyületek közül a következket soroljuk fel:

3- (4-akriloil- 1-piperazinil-karboniloxi) -2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -1-izoindolinon,

2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -3- (4-metakriloil-1 -piperazinil-karboniloxi) -1-izoindolinon,

2- (7klór-l,8-naftiridin-2-il) -3- (4-propionil-l- gQ

-piperazinil-karboniloxi) -1 izoindolinon,

2- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-il) -3- (4-trifluoracetil-l-piperazinil-karboniloxi) -1 -izoindolinon,

3- (4-butiril-l-piperazinil-karboniloxi) -2- (7-klór-1,8-naftiridin-2-il) -1-izoindolinon, 55

2- (7klór-l ,8-naftiridin-2-il) -3- (4-formil-l -piperazinil-karboniloxi) -1-izoindolinon,

2- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-il) -3- (4-tioformil-l--piperazinil-karboniloxi) -1 izoindolinon,

2- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-il) -3-(4-etoxikarbonil-l- go -piperazinil-karboniloxi) -1-izoindolinon, és

2- (7-klór-l,8-n aftiridin-2-il) -3-[4- (3-metil-2- -buténoil) -1 -piperazinil4carboniloxi]-l -izoindolinon.

A következő példák közelebbről szemléltetik a találmány szerinti eljárást anélkül, hogy azt ezekre 65 korlátoznánk. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg..

1. példa

7,6 g 2- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-il) -3- (1-piperazinil-karboniloxi) -1-izoindolinon és 18 ml vízmentes piridin 180 ml vízmentes metilénkloriddal készült oldatához hozzáadunk 4,9 g akriloikloridot, és közben a hőmérsékletet 5°-on tartjuk. Ezután a reakciókeveréket 2 óra hosszat 20°-on.keverjük, majd 100 ml metilénkloridot és 100 ml vizet adunk hozzá. A vizes fázist elválasztjuk, és 100 ml metilénkloriddal kétszer mossuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, és 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 40 ml metilénkloridban feloldjuk, és ezt az oldatot 125 g kovasavgélt tartalmazó, 35 mm átmérőjű oszlopon át szűrjük. Az eluálást előbb 1000 ml metilénkloriddal, majd 90:10 térfogatarányú 1000 ml metilénklorid-etüacetát-eleggyel és 75:25 térfogatarányú metilénklorid-etilacetát-eleggyel végezzük. Ezeket az eluátumokat kiöntjük. Ezután 4000 ml 75:25 térfogatarányú metilénklorid-etilacetát-eleggyel eluálunk, és az ennek megfelelő eluátumot 20 Torr nyomáson bepároljuk. A kapott maradékot 90 ml acetonitrílből átkristályosítva, 140° olvadáspontú terméket kapunk. Ezt 15 ml dimetilformamidban 50°-on feloldjuk, a kapott oldatot 200 ml vízbe öntjük, és a kivált terméket szűrőn elválasztjuk, majd 15 ml vízzel háromszor mossuk. 50°-on 1 Torr nyomáson szárítva, 1,5 g 3-(4-akriloil-l-piperazinil-karboniloxi) -2- (7- -klór-l,8-naftiridin-2-il)-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 188°

A 2- (7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -3- ( 1-piperazinil-karboniloxi) -1-izoindolinont a következő módon állítjuk elő:

5,2 g 2- (7-klór-l,8-naftiridin-2-il) -3- (fenoxi-karboniloxi) -1-izoindolinon 32 ml acetonitrillel készült szuszpenziójához hozzáadunk 5,15 g vízmentes piperazint. A reakciókeveréket 20° -on 1 óra hosszat keverjük, majd hozzáadunk 150 ml izopropilétert. Az oldatlan terméket szűrőn elválasztjuk, 20 ml, 50:50 térfogatarányú acetonitril-izopropiléter-eleggyel, majd 50 ml izopropiléterrel mossuk. Az így kapott terméket 160 ml, 90:10 térfogatarányú acetonitril-metanol-elegyből átkristályosítva 2,4 g 2-(7-klór-l ,8- -naftiridin-2-il) -3- (1-piperazinil-karboniloxi) -lkarboniloxi) -1-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 245° (bomlik).

A 2- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-il) -3- (fenoxi-karboniloxi) -1-izoindolinont a következő módon állíthatjuk elő:

86,5 g 2- (7-klór-l ,8-naftiridin-2-il)-3-hidroxi -1- -izoindolinon 980 ml piridinnel készült szuszpenziójához hozzáadunk 126 g fenil-klórformiátot és közben a hőmérsékletet 25°-on tartjuk, majd a reakciókeveréket 3 óra hosszat 20°-on keverjük. Ezután a reakciókeveréket 9000 ml jeges vízbe öntjük. A kivált kristályokat szűréssel elválasztjuk, 500 ml vízzel hatszor, majd 200 ml acetonitrillel kétszer mossuk. Szárítás után 96,7 g 2- (7-klór-l ,8-naftiridin -2-il) -3- (fenoxi-karboniloxi)-l-izoindolinont kapunk. Olvadáspontja 235° (bomlik).

A 2- (7-klór-l,8-naftiridin -2- il) -3-hidroxi-l-izoindolinont úgy állítjuk elő, hogy 17,7 g 2- (7-klór-l,8-naftiridin -2-il) -ftálimid 87 ml dioxánnal és 26,4 ml telített vizes dinátirumfoszfát-oldattal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,72 g kálium - bórhidridet, és közben a reakciókeveréket jégfürdőben hűtjük. Miután a reakciókeveréket 14 óra hosszat

3