173074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3-dihidro-1'-dimetilfoszfinilalkil-3-fenilspiro(izobenzofuránok) előállítására
3 173074 4 A találmány szerinti új vegyületekben előnyösen n+n’jelentése 4, p jelentése 1. A találmány szerinti eljárás kiindulási anyagát képező 1,3-dihidro-3-fenilspiro[izobenzofurán]-származékokat ismerteti a már említett 3 959 475 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás. Az eljáráshoz oldószerként előnyösen dimetilformamidot, savmegkötőszerként pedig káliumkarbonátot használunk és a reakciót 100 ° C hőmérsékleten végezzük. A találmány szerinti vegyületeket emlősök depressziójának a kezelésére alkalmazhatjuk, minthogy gátolják egereken a tetrabenzazinnal indukált depressziós (standard vizsgálat az antidepresszív hatás bemutatására; International Journal of Neuropharmacology, 8, 73 [1969]). így például az 1,3-dihidro-l’-dime t il foszf in il metil-3-fenilspiro[izobenzofurán-r,4’-piperidinj-hemihidrát, 4,05 mg/testsúly kg intraperitonealis adagolás esetében a tetrabenzazinnal indukált depressziót 50%-kal csökkenti. Ez az adat illusztrálja, hogy a találmány szerinti vegyületek, 0,1-50 mg/testsúly kg napi adagolás esetén alkalmasak az emlősök depressziójának a kezelésére. A találmány szerinti vegyület hatásos mennyiségét a legkülönbözőbb módszerekkel adagolhatjuk a betegeknek, például orálisan, kapszulákban vagy tablettákban, parenterálisan, steril oldatokként vagy szuszpenziókként, és néhány esetben intravénásán, steril oldatokként. A találmány szerinti vegyületeket adagolhatjuk orálisan, például valamely inert hígítószerrel vagy valamely elfogyasztható hordozóanyaggal összekeverve, vagy zselatin kapszulákba zárva vagy tablettákká préselve. Orális adagolás céljából a találmány szerinti hatóanyagokból hordozóanyagokkal együtt készíthetünk például tablettákat, pasztillákat, kapszulákat, elixíreket, szuszpenziókat, szirupokat, ostyákat, rágógumikat. Ezek a készítmények legalább 0,5% hatóanyagot kell hogy tartalmazzanak, de a készítményektől függően az egységnyi készítmény hatóanyagtartalma 4—70 súly% közötti érték lehet. A készítmény hatóanyagtartalma megfelel egy alkalmazható adagnak. Előnyös találmány szerinti kompozíciók és készítmények orális adagolási egysége 1,0-300 mg hatóanyagot tartalmaz. A tabletták, pirulák, kapszulák, pasztillák és egyéb készítmények még tartalmazhatják a következő komponenseket: kötőanyagot, például mikrokristályos cellulózt, gumit, tragantot vagy zselatint, hordozóanyagot, például keményítőt vagy laktózt, diszpergálószert, például alginsavat, Primogel-t, kukoricakeményítőt, kenőanyagot, például magnéziumsztearátot vagy Sterotex-et, síkosítóanyagot, például kolloid szilíciumdioxidot, édesítőszert, például szacharózt vagy szacharint, aromaanyagot, például borsmentát, metilszalicilátot vagy narancsaromát. Ha a dózisegység kapszula, úgy ez még tartalmazhat a fentieken kívül folyékony hordozóanyagot, például zsírsavakból készített olajat. Egyéb dózisegység készítmények még tartalmazhatnak különböző anyagokat, például bevonatokat. így például tablettákat vagy pirulákat bevonhatunk cukorral, sellakkal, vagy egyéb, a bélben-oldódást elősegítő bevonószerekkel. A szirup még tartalmazhat a hatóanyagon kívül édesítőszert, meghatározott konzerválószereket, festékeket, színezőanya2 gokat és aromaanyagokat. A különböző készítmények előállításához használt anyagoknak gyógyászati szempontból tisztáknak kell lenniök és nem lehetnek toxikusak. Parenterális adagoláshoz a találmány szerinti hatóanyagot oldatokká vagy szuszpenziókká alakítjuk. Ezek a készítmények legalább 0,1% hatóanyagot kell hogy tartalmazzanak, de a hatóanyagtartalom változhat 0,5-30 súly% között. A készítmény hatóanyagtartalma megfelel egy alkalmazható adagnak. Előnyös találmány szerinti kompozíciók és készítmények parenterális adagolási egysége 0,5-100 mg hatóanyagot tartalmaz. Az oldatok és szuszpenziók a hatóanyagon kívül a következő komponenseket tartalmazhatják: steril hígítószert, például injekcióhoz való vizet, sóoldatokat, bizonyos olajokat, polietilénglikolokat, glicerint, propilénglikolt vagy egyéb szintetikus oldószereket: baktériumellenes szereket, például benzilalkoholt vagy metil-parabén-származékokat, antioxidánsokat, például aszkorbinsavat vagy nátriumhidrogénszulfitot, kelát-képzési szereket, például etiléndiamintetraecetsavat, pufferanyagokat, például acetátokat, cifrátokat vagy foszfátokat, vagy az izotónia beállításához szükséges anyagokat, például nátriumkloridot vagy dextrózt. A parenterális készítményeket tölthetjük ampullákba, injekciós fecskendőkbe vagy üveg- vagy szintetikus fiolába. 1. példa 1,3-Dihidro-l ’-dimetilfoszfinilmetil-3-fenilspiro[izobenzofurán-l ,4’-piperidin]-hemihidrát 3,u g vízmentes káliumkarbonátot és 1,39 g klórmetil-dimetil-foszfinoxidot hozzáadunk 2,65 g 1,3- dihidro-3-fenilspiro[izobenzofurán-l ,4’-piperidin] 40 ml dimetilformamidos oldatához. A kapott szuszpenziót nitrogénatmoszférában 100 °C hőmérsékleten 20 órán keresztül hevítjük. A kapott reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, majd 400 ml benzollal hígítjuk és utána vízzel mossuk. A szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. Narancsszínű olajat kapunk. Az olajat 4 : 1 arányú éter—petrolétereleggyel trituráljuk, majd lehűtjük. A kapott halványsárga kristályokat benzol-hexán-elegyből átkristályosítjuk. így kapjuk csaknem színtelen kristályok alakjában a cím szerinti terméket. Kitermelés: 66%. Op.: 96-99 °C. Elemanalízis a C2iHi6N02P' 1/2H20 összegképlet alapján: számított: 069,21%, H=7,47%, N=3,48%, talált: 069,14%, H=7,05%, N=3,87%. Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy 1,3-dihidro-3-fenilspiro[izobenzofurán-l ,4’-piperidin]-t reagáltatunk 3-klórpropil-dimetilfoszfinoxiddal, illetve 2-klóretil-dimetilfoszfinoxiddal, és így kapunk 1,3-dihidro-l ’-(3-dimetilfoszfinilpropil)-3-fenilspiro[izobenzofurán-l,4’-piperidin]-t, illetve 1,3-di-hidro-l’-(2-d i metilfoszfiniletil)-3-fenilspiro[izobenzofurán-1,4’-piperidin]-t. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás új I általános képletű 1,3-dihidro-l’-dimetilfoszfínilalkil-3-fenilspiro[izobeftzofurán]-szár-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
