173065. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-védett aminosavak extrakciójára
17 173065 Az oldat pH-ját 10 térfogat%-os kénsav segítségével 15 perc alatt 3,0 értékre állítjuk be, majd a fázisokat szétválasztjuk. Az oldószeres fázist 4 x 50 ml vízzel mossuk, vákuumban bepároljuk. A kapott fenti végtermék súlya 6,96 g. A végtermék szerkezetét infravörös és mágneses magrezonancia-spektroszkópiás vizsgálattal erősítettük meg. 19. példa Di f en i 1 metil-(5 R,6R)-2,2-dimetil-6-fenoxiacetamidopenam-3-karboxilát 10 g (25,7 mmól)kálium-(5R,6R)-2,2-dimetil-6-fenoxiacetamidopenam-3-karboxilát és 2 g (13,1 mmól) fenoxiecetsav 100 ml vízben készült oldatához hozzáadunk 100 ml diklórmetánban oldott 5,2 g (27 mmól) difenildiazometánt. Az oldat pH-ját 4,0-ra állítjuk be és az elegyet 10 percen keresztül keverjük. Elválasztás után a szerves fázist 100 ml vízzel, majd 100 ml 3 súly/térfogat%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, végül ismét 100 ml vízzel mossuk. Az oldószert vákuum bepárlással eltávolítva 11,4 g fenti végterméket kapunk. A végtermék szerkezetét infravörös és mágneses magrezonancia-spektroszkópiás vizsgálatokkal erősítettük meg. Ezek szerint a termék mindössze 30% kündulási fenoxiecetsav-szennyezést tartalmaz. 20. példa N-(2,2,2-triklóreto xikarbonil)-glutaminsav-bisz-difenilmetil-észter 5,5 ml (40 mmól) klórhangyasav-2,2,2-triklóretilésztert hozzáadunk 3,^8 g (20 mmól) DL-glutaminsav 100 ml vízben készült oldatához. Az oldat pH-ját 10 súly/térfogat%-os nátriumhidroxid-oldat adagolásával 30 percen keresztül 7,5—8,J értéken tartjuk, majd 5,0 értékre csökkentjük és az elegyet 2 x 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. A vizes fázishoz ezután 85 g (44 mmól) difenildiazometán 140 ml diklórmetánban készült oldatát adjuk és az elegy pH-ját 10 súly/térfogat%-os kénsavval 15 perc alatt 2,0-ra állítjuk be. Elválasztás után a szerves fázist 3 x 150 ml vízzel mossuk, az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk. Ilyen módon 14,3 g végterméket különíthetünk el. A végtermék szerkezetét infravörös és mágneses magrezonancia-spektroszkópiás vizsgálattal erősítettük meg. 21. példa N-benziloxikarbonilglicin-bisz-difenilmetil-észter 2,1 g (11 mmól) difenildiazometán 32 ml diklórmetánban készült oldatát hozzáadjuk 2,1 g (10 mmól) N-benzoiloxikarbonil-glicin 50 ml vízben készült oldatához. Az elegy pH-ját 10 súly/térfogat%-os kénsavval 15 perc alatt 3,5 értékre állítjuk be, majd a fázisokat szétválasztjuk. Asz erves fázist 3 x 50 ml vízzel mossuk, majd az oldószert vákuumbepárlással eltávolítjuk. A végtermék ki csapására a párlási maradékhoz feleslegben vett étert adunk. A kivált csapadékot szűrve és 15 ml éterrel mosva 3,4 g fenti végterméket különíthetünk el. A végtermék szerkezetét infravörös és mágneses magrezonancia-spektroszkópiás vizsgálattal erősítettük meg. 22. példa N-(2,2,2 - triklóretoxikarbonil)-glutation-bisz-difenilmetil-észter Megismételjük a 13. példában megadott eljárást, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként kálium-(6R,7R)-7-(R-5-amino-5-karboxipentánamido)-3-hidroximetil-cef-3-em-4-karboxilát helyett 6,14 g (20 mmól) glutationt alkalmazunk. A kapott végtermék súlya 11,3 g. A végtermék szerkezetét infravörös és mágneses magrezonancia-spektroszkópiás vizsgálattal erősítettük meg. 23. példa DL-metionín-dífenilme tilészter-p-toluolszulfonsavsó 3,0 g (20 mmól) DL-metionint és 3,8 g (20 mmól) p-toluolszulfonsavat szobahőmérsékleten feloldunk 50 ml vízben. Az oldathoz hozzáadunk 50 ml diklórmetánban oldott 4,85 g (25 mmól) difenildiazometánt és az elegyet 1 órán keresztül 2,0 pH-értéken keverjük. Elválasztás után a szerves fázist 50 ml 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd 50 ml vízzel mossuk. Az oldat vákuumbepárlása után a terméket acetonitrilből kristályosítjuk ki. A szuszpenziót szűrve és az anyagot 15 ml acetonitrillel mosva 5,4 g fenti végterméket állíthatunk elő. A végtermék szerkezetét az olvadáspont, az infravörös és a mágneses rezonancia-színkép megerősítette. 24. példa Difenilmetil-(6R,7R)-7-amino-3-acetoximetil-cef-3--em-4-karboxilát-hidroklorid 4,2 ml (31 mmól) klórhangyasav-2.2,2-triklóretilésztert hozzáadunk 10 mmól (6R,7R)-7-(R-5-amino-5-karboxipent ánamido)-3-acetoxime til-cef-3-em-4- karbonsav-káliumsó és 10 mmól (6R,7R)-7-(R-5-amino-5-karboxipentánamido)-3-hidroximetil-cef-3-em-4- -karbonsav 100 ml vízben készített oldatához. Az oldat pH-ját az adagolás után 1 órán keresztül 10 súly/térfogat%-os nátriumhidroxid-oldat segítségével 7,5—8,0 értéken tartjuk, maj,d az oldatot pH=5,0- ig savanyítjuk és 50 ml diklórmetánnal extraháljuk. A vizes fázishoz ezután 8,5 g (44 mmól) difenildiazometán 150 ml diklórmetánban készített oldatát adjuk és az elegy pH-ját 10 térfogat%-os kénsawal 30 perc alatt 3,5-re állítjuk be. Elválasztás után a szerves fázist 3x150 ml vízzel mossuk és 10 g vízmentes magnéziumszulfáttal keverjük. A szervetlen só kiszűrése után az oldatot vákuumban 50 ml térfogatra pároljuk be. Az oldathoz hűtés közben, 5-10 °C hőmérsékleten 4,3 ml (60 mmól) acetilkloridot és 4.8 ml (60 mmól) piridint adunk és az elegyet 30 perc g keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük és 9,0 g (43 mmól) foszforpentaklorid és 3,5 ml (43 mmól) piridin 40 ml diklórmetánban készített szuszpenziójához adjuk, ügyelve, hogy adagolás közben az oldat hőmérséklete ne emelkedjen - 5°C fölé. Az elegyet 50 percen keresztül 0-5 °C-on keverjük, majd -10 °C-ra 18 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
