173064. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
15 173064 16 tályos anyagot kapunk, melyet 12 ml etilacetát és 6 ml n-hexán elegyéből átkristályosítunk. Sárga szemcsék alakjában 1,19 g 2-metil-4-(2-nitro-fenil)-6-ciano-1,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetilésztert kapunk. Op.: 170,5-171,5 °C. N. M. R. spektrum (Ô: CDC13) ppm: 2,37 (3H, s), 3,6 (3H,s), 3,7 (3H, s), 5,9 (1H, s), 7,34 - 7,83 (4H, m). 20. példa 3,88 g 2-Metil-4-(2-nitro-fenil>5-metoxikarbonil-6- -formil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-izopropilészter, 0,7644 g hidroxilamin-hidroklorid és 1,644 g nátriumacetát 20 ml ecetsavval képezett elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A képződő 2- -metil-4-(2-nitro-fenil)-5-metoxikarbonil-6-hidroxiimino me t il-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-izopropflésztert tartalmazó reakcióelegyhez 3,37 g ecetsavanhidridet adunk, és az elegyet 6 órán át 95—100 °C-on keverjük. Az ecetsav eltávolítása után a maradékhoz vizet adunk, és az elegyet etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonátoldattal és vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat (3,69 g) 100 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és 5:1 térfogatarányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk. Olaj alakjában 2,0 g 2-metil-4-(2-nitro-fenil)-5-metoxikarbonil-6-ciano-l,4-dihidro- piridin-3-karbonsav-izopropilésztert kapunk, melyet néhány naon át hűtőszekrényben kristályosítunk. Metanolos átkristályosítás után 175,5—176,5 °C-on olvadó tiszta kristályokat kapunk. N. M. R. spektrum (6: CDC13) ppm: 0,91 (3H, d, J=6 Hz), 1,17 (3H, d, J=6 Hz), 2,33 (3H, s), 3,65 (3H, s), 4,9 (1H, hept. J=6 Hz), 5,95 (1H, s), 6,8 (1H, széles s), 7,23 - 7,85 (4H, m). 21. példa 2,0 g 2-Metil-4-(3-nitro-fenil>6-formil-l,4-dihidro-piridin-3,5dikarbonsav-dimetilészter, 424,3 mg hidroxilamin-hidroklorid és 591,8 mg nátriumacetát 12 ml ecetsavval képezett elegyét szobahőmérsékleten 90 percen át keverjük. A képződő 2-metil-4-(3-nitro-fenil)-6-hidroxiiminometil-l,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetilésztert tartalmazó reakcióelegyhez 1,87 g ecetsavanhidridet adunk, és 110 °C-on 3,5 órán át keverjük. A reakcióelegyet bepároljuk. A visszamaradó kristályos masszát híg vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldat hozzáadásával semlegesítjük, a kristályos masszát porítjuk, szüljük, vízzel alaposan mossuk. 1,92 g nyers terméket kapunk. Metanol és etilacetát elegyéből történő átkristályosítás után tiszta kristályos 2-metil-4-(3-nitro-fenil)-6-ciano-l ,4-dihidro-piridin-3,5-dikarbonsav-dimetilésztert kapunk. Op.: 206-207 °C. Kitermelés: 1,04 g. Az anyalúgból 0,6 g további terméket izolálunk. N. M. R. spektrum (6, CDG3) ppm: 2,4 (3H, s), 3,65 (3H, s), 3,78 (3H,s), 3,12 (1H, s), 6,76 (1H, széles s), 7.36 - 8,1 (4H, m). 8 2,44 g 2-Metil-4-(3-nitro-fenil)-5-etoxikarbonil-6- -f ormil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-(2-benziloxi-etil)-észter, 377 mg hidroxilamin-hidroklorid, 526 mg nátriumacetát és 15 ml ecetsav elegyét szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A képződő 2-metil-4-- ( 3 - n i t r o - fenil)-5-etoxikarbonil-6-hidroxiiminometil-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-(2-benziloxi-etil)-észtert tartalmazó reakcióelegyhez 1,66 g ecetsavanhidridet adunk, majd 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük és 100 °C-on keverés közben 3 órán át melegítjük. Az ecetsav eltávolítása után kapott maradék pH-ját vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal 7,5 értékre állítjuk be, majd etilacetáttal kétszer extraháljuk. Az extraktumot vízzel, telített vizes nátriumklorid-oldattal kétszer mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A visszamaradó barna olajat (2,6 g) 78 g szilikagélt tartalmazó oszlopon kromatografáljuk és 12:1 térfogatarányú benzol-etilacetát eleggyel eluáljuk Az olajos terméket kevés diizopropiléter és dietiléter elegyével történő kezeléssel kristályosítjuk. 840 mg tiszta kristályos 2-metil-4- -(3-nitro-fenil)-5-etoxikarbonil-6-ciano-l,4-dihidro-piridin-3 -karbonsav-(2-benziloxi-etil)-észtert kapunk. Op.: 114—115 °C. A szürlet bepárlása, majd a maradék hűtőszekrényben való állása útján további 560 mg terméket kapunls N. M. R. spektrum (S, CDC13) ppm: 1,27 (3H, t, J=7 Hz), 2,37 (3H, s), 3,65 (2H, t), 4,13 - 4,35 (4H, m), 4,5 (2H, s), 5,21 (1H, s), 7,2- 8,1 (9H, m). 22. példa 23. példa Alábbi összetételű tablettákat készítünk: 2-Metil- 4 - ( 3 - n i t ro-fenil)-5-etoxikarbonil-6-ciano-1,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-[2-(N-benzil-N-metil-amino)-etil]-észter 10 mg Laktóz 122 mg Kukoricakeményítő 7 mg Magnéziumsztearát 1 mg A tablettákat a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel készítjük. 24. példa Alábbi összetételű kapszulákat készítünk a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel: 2-Metil- 4-(3-nitro-fenil)-5-etoxikarbonil-6-ciano-l ,4-dihidro-piridin-3-karbonsav-[2-(N-benzil-N-met0amino)-etil]-észter 10 mg Glicerin 20,4 mg Tisztított víz 34 mg I Macrogol 400 386 mg Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű 1,4-dihidro-piridinszármazékok előállítására mely képletben Rí jelentése adott esetben egy vagy két halogénatommal, nitro-, hak>gén-(kis szénatomszámú)-aljdl-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
