173064. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,4-dihidro-piridin-származékok előállítására
3 173064 atomszámú)-alkilamino-(kis szénatomszámú)-alkoxikarbonil-csoport pl. (N-metil-N-benzil-amino)-etoxikarbonil-csoport lehet. R2 és R3 azonos vagy különböző csoportokat képviselhet. A találmány tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí, R2, R3 és R4 jelentése az előzőekben megadott és Rs formil-csoportot vagy a ohelyzetben formil-csoporttal helyettesített kis szénatomszámú alkil-csoportot jelent (hidroxilaminnal vagy sójával reagáltatunk, majd az ily módon kapott (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí ; R2, R3 és R4 jelentése a fent megadott és Rsc G>hidroxiimino-(kis szénatomszámű)-alkil-csoportot képvisel) valamely dehidratálószerrel kezeljük. Az co-helyzetben formil-csoporttal helyettesített kis szénatomszámű alkil-csoport pl. formil-, formil-metil-, 2-formil-etil- vagy 3-formil-propil-csoport lehet. Az eljárás első lépésében a (II) általános képletű kiindulási anyagban Rs helyén levő oxo-csoportot =N—OH csoporttá alakítjuk. A reakciót önmagában‘ismert módon pl. katalizátor jelenlétében végezhetjük el. E célra savakat (pl. sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, hangyasavat, ecetsavat, p-toluolszulfonsavat, bórtrifluoridot, szilíciumtetrakloridot vagy titántetrakloridot) alkalmazhatunk. A szabad hidroxilamin felhasználása esetén bázikus körülmények között dolgozhatunk. A reakciót továbbá szokásos savas vagy bázikus pufferoldatokban is végrehajthatjuk. A reakciót szokásos oldószerekben (pl. víz, dioxán, etanol, metanol, dimetilformamid vagy a fenti oldószereknek vízzel vagy egymással képezett elegye) hajthatjuk végre. A reakcióhőmérséklet nem korlátozó jelentőségű tényező és általában hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy enyhe melegítés közben dolgozhatunk. Az eljárás második lépéséhez dihidratálószerként pl. a szerves kémiában használatos alábbi szerves vagy szervetlen dehidratálószereket alkalmazhatjuk: savak: (pl. kénsav, foszforsav, polifoszforsav, hangyasav, ecetsav, etánszulfonsav vagy p-toluolszulfonsav), savanhidridek: (pl. ecetsavanhidrid, benzoesavanhidrid vagy ftálsavanhidrid), savhalogenidek: (pl. acetilklorid, benzilklorid, triklóracetilklorid, mezilklorid, klór hangyasavetilészter vagy ldórhangyasavfenilészter), szervetlen halogén-vegyületek: (pl. tionilklorid, foszforpentaklorid, foszforoxiklorid, foszfortribromid, sztanniklorid vagy titántetraklorid), karbodiimidek: (pl. N,N’-diciklohexilkarbodiimid, vagy N-ciklohexil-N’-morfolinoetilkarbodiimid), N,N’-karbonil-diimidazol, pentametilén-ketén-N-ciidohexilimin, etoxiacetilén, 2-etil-7-hidroxi-izoxazoliumsó, más foszfor-vegyületek (pl. foszforpentoxid, polifoszforsavetilészter, trietilfoszfát vagy fenilfoszfát) stb. Amennyiben dehidratálószerként valamely savat alkalmazunk, a reakciót előnyösen e sav alkálifémsója (pl. nátriumvagy káliumsója) jelenlétében végezhetjük el. A dehídratálást szokásos oldószeres közegben (pl. dietiléter, dimetilformamid, piridin, ecetsav, hangyasav, benzol, széntetraklorid, kloroform, metilénklorid, tetrahidrofurán, dioxán stb.) végezhetjük el. A hőmérséklet nem korlátozó jellegű tényező, így álta-Iában szobahőmérsékleten vagy melegítés közben dolgozhatunk. Az eljárás során a (IV) általános képletű vegyületek R5c csoportjában levő végállású —CH=NOH csoportot ciano-csoporttá alakítjuk és így (I) általános képletű vegyületet kapunk; a reakcióban továbbá (I’) általános képletű vegyületek keletkezésére nyílik lehetőség (ahol Rj, R2 és R4 jelentése a fent megadott, amennyiben egy RSc helyén hidroxüminometil-csoportot tartalmazó (IV) általános képletű vegyületet pl. erősen savas közegben reagáltatunk. A találmány az (I’) általános képletű vegyületek előállítására is kiterjed. A dehídratálást közvetlenül a fentiekben tárgyalt kondenzációs eljárás folytatásaként, a (IV) általános képletű vegyületek izolálása nélkül is elvégezhetjük. A találmány szerinti eljárással előállított reakciótermékeket a reakcióelegyből önmagában ismert módszerekkel izolálhatjuk és tisztíthatjuk pl. megfelelő oldószerből vagy oldószer-elegyből történő átkristályosítással. Azok az (I) általános képletű vegyületek, melyekben R2 és R3 és/vagy R4 és Rsd nem azonos jelentésű, az 1,4-dihidro-piridin-gyűrű 4-helyzetében aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és ezért optikailag aktív alakban vagy racém keverékként lehetnek jelen. A legalább két aszimmetriás szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek diasztereomerek alakjában vagy azok keveréke formájában fordulhatnak elő. A diasztereomerek keveréke szokásos szétválasztási módszerekkel (pl. kromatografálás vagy frakdonált kristályosítás stb.) az egyes racém vegyületekre szétválasztható. A racemátok önmagukban ismert módszerekkel rezolválhatók (pl. a racém vegyületekből optikailag aktív savval — pl. borkősavval vagy kámforszulfonsawal képezett sópár frakcionált kristályosítása útján). A (II) általános képletű kiindulási anyagok új vegyületek és előállításuk oly módon történik, hogy egy (VÜI) általános képletű vegyületet egy (IX) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd a kapott (II’) általános képletű vegyületet hidrolizáljuk (mely képletben Rt, R2 és R3 jelentése a korábbiakban megadott; R4a jelentése hidrogénatom, kis szénatomszámú alkil- vagy védett kis szénatomszámú alkanoil-csoport és R5a jelentése védett kis szénatomszámú alkanoil-csoport. A fenti eljárásnál felhasznált (VÜI) és (D0 általános képletű vegyületek részben ismertek. Az új (VIII) általános képletű vegyületek pl. egy (X) általános képletű aldehid és egy (XI) általános képletű vegyületet reakdójával állíthatók elő. Az új (IX) általános képletű vegyületek előállítása egy (XII) általános képletű vegyület és ammónia reakciójával történhet (a fenti képletekben R1; R2, R3, R^ és Rsa jelentése a fent megadott). A (X) általános képletű vegyületek irodalmi helye a következő: Organic Syntheses 24, 75; J. Am. Chem. Soc. 73, 5240; Organic Syntheses 25, 55. A (XI) és (XII) általános képletű vegyületeket az Agricultural and Biological Chemistry 25,658 irodalmi helyen írták le. Az (I) általános képletű vegyületek értágitó hatással rendelkeznek és a gyógyászatban magas vérnyomás, valamint kardiovaszkuláris betegségek (pl. koro-4 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
