173057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,3,4-triszubsztituált-4-fenil-piperidinek előállítására
27 173057 28 frekvencia-mérés egy módosított változata volt, melynek során 0,6“ „ ecetsav peritoneális adagolása után [Koster és munkatársai, Fed. Proc. Soc. Expt. Bioi. 18, 412 (1959)] végeztük a megfigyelést. A rángások számát minden esetben 5 egéren vizsgáltuk, 5—15 perccel az ecetsavas kezelés után. A vizsgált vegyület százalékban kifejezett hatását kontrollállatokkal való összehasonlítás alapján határoztuk meg. A másik fájdalomcsillapító hatás vizsgálat a Robbins, J. Am. Pharm. Assoc. Sei. Ed., 44, 497 (1955) által kidolgozott módszerrel történt. Az állat farkát állandó hőmérsékleten egy Ni-Cr ellenálláshuzal mellett tartottuk. Egy kapcsoló bekapcsolásával a huzalon áramot vezettünk át, és egyidejűleg egy időmérőt is bekapcsoltunk. Ha a mérő a farok rángását észlelte, a kapcsoló kioldódott, és az ingerválasz késleltetése mint reakcióidő jelentkezett. Az állat farkát maximálisan 30 másodpercig tartottuk a huzal mellett. Összesen 20 patkányt vizsgáltunk, növekvő koncentráció mellett. Minden kezelésnél legalább 5 patkányt alkalmaztunk, és minden állatot csak egyszer használtunk fel. A találmány szerinti vegyületek ópium-antagonista hatását az előzőekben leírt farokinger-módszer alábbi módosított változatával mértük: a standard módszert alkalmaztuk, azzal a különbséggel, hogy 6 A áram helyett 7 A fűtőáramot használtunk, az antagonista 5 mérhető agonista hatásának csökkentésére. A vizsgálandó vegyületeket ezután a patkányok különböző csoportjainak adagoltuk, különböző dózisban, és a vizsgálat előtti különböző időpontokban, ugyanakkor minden állatnak 10 perccel a vizsgálat előtt 5 mg/kg 10 morfint adtunk. Pozitív antagonizmus esetén a morfin esetében várhatónál rövidebb reakcióidőt kaptunk. Jelentős antagonista hatásról akkor beszélhetünk, ha a reakcióidő kisebb volt a morfin adagolása alapján várhatónál, és ez párosult a fájdalomcsillapító hatással. 15 Az alábbi táblázatban a találmány szerinti vegyületek fájdalomcsillapító és antagonista hatását mutatjuk be. Az se és po jelölések szubkután illetve orális adagolást jelentenek. ED50 azt jelenti, hogy az alkalmazott dózis legalább 50'X-os hatást ért el. Nalox. antag. azt jelenti, 20 hogy a vizsgált vegyület naloxon adagolásával blokkolható. Tox. toxieitást jelent, és a MED jelentése minimális hatásos dózis. Példa szerinti vegyület Fájdalomcsillapító hatás Nalox. antag. Tox. Morfin antagonizmus Fájdalomcsillapító hatás patkány „farok-fűtés” Tox. rángás se egér ED6U po egér patkány se MED po morfin í 5 + 0,5—1 10 1. 50—100 100 — 100 se 100 se 50 se 50 3. 20 20 + 100 se nem 50 se 80 80 80 po 4. 20 20 — 100 se nem 20 se 20 50 100 po 5. 100 100 — — nem 50 po 80 80---6. 20 100 nem 100 po nem nem 80 80 80 po 7. 100 100 — — nem nem 80 80 8. 20—50 100 nem 100 se nem nemi 80 80 9. 20 20—100 — 100 se nem 50 se 80 80 80 po 10. 20 20 100 se nem 20 se 80 80 80 po 11. 100 100 igen — nem 50 po 80 80 12. 20—100 100 nem 100 se nem 50 po 80 80 13. 100 20 igen 100 po nem 50 po 80 80 14. 50—100 100 nem 100 po nem 50 po 50 po 15. 10—20 10—20 igen 100 po nem nem 10—20 25 22. 20 20 — 100 po 20 po 20 po 80 80 23. 50—100 100 nem 100 se nem nem 80 80 24. 20—100 100 — 100 se nem nem 80 80 25. 100 100 — — nem nem 80 80 26. 100 100 nem 100 se 100 se 50 po 80 80 80 se 27. 100 50—100 nemi nem 50 po 80 80 .28. 10—20 100 igen — 100 se nem 80 80 29. 100 100 — — 100 se 50 po 80 80 30. 50—100 100 — 100 se 100 po 50 po 80 80 31. 100 100 nem 50 po 80 80 32. 100 100 —----- . nem nem 80 80 33. 100 100 — — nem nem 80 80 34. 100 100 — 100 se 100 20 po 80 80 35. 100 100 — — nem nem 80 80 36. 10—20 100 igen — 100 se nem 80 80 5 se 37. 100 100 — — 20 po 50 po 80 80 38. 100 100 — 100 se 5 se 50 po 80 80 39. 10—20 100 igen 20 se nem 50 po 80 80 80 se 41. 100 100 — 5 se 250 po 80 80 80 se 20 se 2 po 42. 50 100 — 50 se 100 po 0,5 se 80 80 80 se 14
