173051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ciklohexenil-származékok előállítására
MAGYAR SZABADALMI 173051 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Bejelentés napja: 1975. IV. 16. (DU-236) Nemzetközi osztályozás: W Elsőbbsége: Amerikai Egyesült Államok: 1974. IV. 17.(461,697) C 07 C 127/15 ORSZÁGOS Közzététel napja: 1978. VIII. 28. TALÁLMÁNYI U HIVATAL Megjelent: 1980. IV. 30. 5 » ! Feltalálók: Szabadalmas: Aldrich Edward Paul vegyész, Wilmington, Delaware, Berezin Harvey Gilbert vegyész, West Chester, Pennsylvania, Dittmar Ivor Bruce vegyész, Wilmington, Delaware, Amerikai Egyesült Államok E. I. Du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Delaware, Amerikai Egyesült Államok Eljárás ciklohexenil'származékok előállítására 1 A találmány tárgya eljárás új 1-(tercier alkil)-3- -(szubsztituált ciklohexenil)-karbamid-vegyületek előállítására. Ismeretes, hogy egyes tercier alkil-guanidin-származékok vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. 5 E vegyületek közül példaként a tercier alkil-cianoguanidineket, így az l-(terc-amil)-3-ciano-guanidint (J. Med. Chem. 11, 811 [1968]), továbbá a J. Med. Chem. 11, 1129 (1968) szakcikkben ismertetett tercier butil-guanidin-származékokat említjük meg. A 10 vérnyomáscsökkentő hatóanyagokat összefoglalóan ismertető kiadványok (lásd például: W. T. Comer és A. W. Gomoll, „Medicinal Chemistry” 3. kiadás. 1019-1964. oldal [kiadó: A. Burger, Wilex—Intersciense, New York, 1970] és E. Schlittler: „Antihy 15 pertensive Agents” [Medicinal Chemistry 7. kötet, kiadó: Academic Press, New York, 1967]) egyike sem említi azonban azt, hogy a karbamid-származékok vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznének. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy a jelenleg 20 ismert vérnyomáscsökkentő hatóanyagoktól szerkezetileg és kémiailag egyaránt eltérő (I) általános képletű vegyületek kitűnő vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek. A találmány tárgya tehát eljárás az (I) általános 25 képletű vegyületek, továbbá az említett vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Az (I) általános képletben Rj, R2 és R3 jelentése egymástól függetlenül 1—3 szénatomos alkil-csoport vagy 2—3 szénatomos alkenil-csoport, azzal a feltétellel. 30 2 hogy e csoportok szénatomszáma együttesen legföljebb 5 lehet, továbbá az Ri—R3 szubsztituensek közül kettő a közbezárt szénatommal együtt cikloalkil- vagy cikloalkenil-csoportot képezhet. Különösen előnyös vérnyomáscsökkentő hatással rendelkeznek a következő vegyületek: 1 -(terc-butil)-3-(3-oxo-l -ciklohexen-1 -il)-karbamid, 1 -(terc-amil)-3-(3-oxo-1 -ciklohexen-1 -il)-karbamid és 1 -( 1 -metil-ciklopentil)-3-(3-oxo-1 -dklohexen-1 -il)-karbamid. Az (I) általános képletű vegyületeket a találmány szerint úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű karbamidokat — ahol R!, R2 és R3 jelentése a fenti — (III) képletű ciklohexán-1,3-dionnal reagáltatjuk. A reakciót benzolos közegben, p-toluolszulfonsav katalizátor jelenlétében, forralás közben hajtjuk végre, és a reakció közben képződött vizet elkülönítjük a rendszertől. Ezt az eljárást az (A) reakcióvázlaton mutatjuk be. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban ismertetjük. 1. példa l-(terc-butil)-3-(3-oxo-l-ciklohexen-l-ü)-karbamid 11,2 g ciklohexán-1,3-dion 250 ml benzollal készített oldatához 11,6 g terc-butil-karbamidot és 100 mg p-toluolszulfonsavat adunk, és az oldatot 3 órán át nitrogén-atmoszférában vízelválasztás és visszafolyatás 173051
