173039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fájdalomcsillapítókként és kábítószer-antagonistákként alkalmazható új 9-alkoxiv.-alliloxi-5-alkil vagy alkenil-6,7 benzomorfán-származékok előállítására
9 173039 10 R2 hidrogénatom rövidszénláncú-alkil-csoport, R5 tövidszénláncú-alkil- vagy allil-csoport, R4 hidrogénatom vagy rövidszénláncú-alkil-csoport és R3 rövidszénláncú-alkil-csoport vagy rövidszénláncú-alkenil-csoport, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott addíciós sói. Különösen előnyösek azok a (XXXX1) képletű vegyületek, ahol R1 ciklopropilmetil- vagy ciklobutil-metil-csoport, R2 hidrogénatom, R5 metil-, etil-, propil- vagy allil-csoport, R4 hidrogénatom és R3 metil-, etil- propil- vagy allil-csoport, valamint ezek gyógyászatiig elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sói. Ugyancsak előnyösek azok a (XXXXI) képletű vegyületek, ahol R1 ciklopropilmetil- vagy ciklobutil-metil-csoport, R2 hidrogénatom vagy metil-csoport, Rs metil-, etil-, propil- vagy allil-csoport, R4 hidrogénatom és R3 metil-csoport, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sói. Még jobban előnyben részesülnek azok a (XXXXI) képletű vegyületek, ahol R1 ciklopropilmetil- vagy ciklobutilmetil-csoport, R2 hidrogénatom vagy metil-csoport, Rs metil-csoport, R4 hidrogénatom és R3 metil-csoport, valamint ezek gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sói. Elsősorban előnyösek a következő vegyületek: A) (±)-5-allil-2-ciklobutiImetil-2’-hidroxi-9/3-metoxi-6,7-benzomorfán vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sói. B) (—)-5-allil-2-ciklobutilmetil-2’-hidroxi-9/3-metoxi-6,7-benzomorfán vagy ennek hidrokloridja, fumarátja vagy tartarát-sója. C) (±)-5-allil-2-ciklobutilmetil-2’-hidroxi-9ß-metoxi-9a-metil-6,7-benzomorfán vagy ennek gyógyszerészetileg elfogadható savakkal alkotott savaddíciós sója. D) (—)-5-allil-2-ciklobutilmetil-2’-hidroxi-9/J-metoxi-9a-metil-6,7-benzomorfán vagy ennek hidrokloridja, fumarátja vagy tartarát-sója. A találmány szerint úgy járunk el, hogy a) valamely (VII) általános képletű vegyületet, ahol R egy, a hidroxil-csoportot blokkoló csoport, előnyösen rövidszénláncú alkil-csoport, R3 és R4 jelentése az (L) képletnél megadott, valamely X—CO—Y általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol X klórbróm- vagy jódatom és Y ciklopropil- vagy ciklobutilcsoport, majd a keletkező 2-helyzetben —CO—Y csoporttal helyettesített blokkolt vegyületet egy erős bázissal, előnyösen valamely alkálifém-hidriddel vagy -amiddal kezeljük, majd ezt követően valamely alkilező-szerrel, előnyösen di(rövidszénláncú)-alkilszulfáttal, rövidszénláncú alkiltoziláttal, rövidszénláncú alkilhalogeniddel vagy egy allilhalogeniddel — ahol a halogén klór-, bróm- vagy jódatom — reagáltatjuk, vagy b) egy (K) általános képletű vegyületet, áhol R3, R4 és Rs jelentése az (L) képletnél megadott és R az a) változatnál megadott, valamely X—CO—Y általános képletű vegyülettel, ahol X az a) változatnál megadott és Y ciklopropil- vagy ciklobutil-csoport, acilezünk, majd kívánt esetben egy a) vagy b) eljárásváltozattal keletkezett X általános képletű vegyületet, ahol R8 ciklopropilkarbonil- vagy ciklobutilkarbonil-csoport, R3, R4 és Rs az (L) képletnél, R az a) változatnál megadott jelentésű, lítiumalumíniumhidriddel redukálunk, majd R jelentésétől függően kívánt, illetve szükséges esetben egy keletkezett (XI) áltmlános képletű vegyületből, ahol R az a) változatnál, R1, R3, R4 és R5 az (L) képletnél megadott jelentésű, az R-csoportot önmagában ismert módon hidrolizálva - az alkilcsoportot előnyösen nátrium-tioetoxiddal, bórtribromiddal, piridin-hidrokloriddal vagy hidrogénbromiddal kezelve — lehasítjuk, majd kívánt esetben egy így kapott (L) általános képletű vegyületet, ahol R2 hidrogénatom, olyan L általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 valamely R-től eltérő rövidszénláncúalkil-csoport, valamely rövidszénláncú alkilhalogeniddel reagáltatunk, és/vagy kívánt esetben egy kapott (L) általános képletű racém-elegyet optikai izomeijeire választunk szét, és/vagy kívánt esetben valamely (L) általános képletű vegyületet valamely gyógyszerészetileg elfogadható savval reagáltatunk. A szekunder amin gyűrűnitrogén szubsztitúcióját előnyösen valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben, így benzolban, xilolban, kloroformban, metilénkloridban, éterben vagy hasonló oldószerekben, melegítés közben vagy melegítés nélkül végezzük. A gyűrűnitrogénen helyettesített vegyületet valamely erős bázissal, előnyösen alkálifémhidriddel, elsősorban nátriumhidriddel kezeljük, 1—1,1 mól bázist számolva 1 mól helyettesített nitrogén-vegyületre, mimellett a reakciót valamely, a reakcióval szemben közömbös oldószerben, így dimetilformamidban, dimetilacetamidban, tetrahidrofuránban, hexametilfoszforamidban, benzolban, toluolban, dietiléterben és hasonló oldószerekben hajtjuk végre, ezt követően felesleges mennyiségű di(rövidszénláncú)-alkilszulfátot, rövidszénláncú-alkiltozilátot, rövidszénláncú-alkilhalogenidet vagy allilhalogenidet, ahol a halogénatom klór-, bróm- vagy jódatom, előnyösen azonban metiljodidot adunk a reakcióelegyhez annak érdekében, hogy a 9—ORs csoportot, ahol Rs rövidszénláncú-alkil- vagy allil-csoport, kialakítsuk; vagy más módon a gyűrűnitrogénen helyettesített vegyületet felesleges mennyiségű diazo(rövidszénláncú)alkil- vagy tri(rövidszénláncú)-alkoxónium-fluorboráttal, előnyösen azonban diazometánnal kezeljük avégett, hogy a 9—OR5 csoportot, ahol Rs rövidszénláncú-alkil-csoport, létrehozzuk. A b) változat kiindulási anyagában a (K) általános képletű vegyületben az R5 csoport már eleve jelen van. E kiindulási vegyületek előállítása céljából az —OR5 csoport kialakítása előtt a (VII) általános képletű vegyület gyűrűnitrogénjét olyan csoporttal blokkoljuk, mely a kívánt R1 csoporttól különbözik, majd — általában ismert módon — azt az —OR5 csoport kialakítása után eltávolítjuk. így például a blokkoló-csoport lehet egy karbaÜcoxi-csoport, ilyen esetben a N-en blokkolt 9-OR5 -származékot előnyösen valamely erős alkálifémbázissal, elsősorban ká-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
