173039. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fájdalomcsillapítókként és kábítószer-antagonistákként alkalmazható új 9-alkoxiv.-alliloxi-5-alkil vagy alkenil-6,7 benzomorfán-származékok előállítására
35 173039 36 0,500 g (1,8 mmól) 61. példa szerinti vegyület, 0,300 g nátriumhidrogénkarbonát és 1.8 mmól allilbromid 5 ml dimetilformamiddal (DMF) készített elegyét éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután éterrel hígítjuk és szűrjük. A szürletet 0,05 n sósavval extraháljuk, a rétegeket elkülönítjük és a savas réteget tömény ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, majd éterrel extraháljuk, káliumkarbonát felett szárítjuk és a kívánt vegyületet színtelen olaj alakjában kapjuk. 63. példa 2-allil-2’-hidroxi-9a-metoxi-5-metil-6,7-benzomorfán 0,420 g (1,35 mmól) 63. példa szerinti vegyület 10 ml metilén-kloriddal készített oldatát lassú ütemben hozzáadjuk 0,350 g (1,4 mmól) BBr3 10 ml metilénkloriddal készített és —10 °C-on tartott oldatához. A keletkező elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A szokásos feldolgozás után olajat kapunk, amelyet víz-metanol-elegyből kikristályosítunk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk. 64. példa Az 5-allil-2-ciklopropilmetil-2’-hidroxi-9a-metoxi-6,7-benzomorfán rezolválás i balraforgató és jobbraforgató izomerekre 5,3 g (16,9 mmól) cím szerinti vegyület (XHm) 150 ml acetonnal készített oldatát 2,6 g (17,0 mmól) 1-mandulasavval kezeljük. A 2,0 g részben rezolvált szilárd anyagot, amely keletkezett, háromszor átkristályosítjuk acetonból és így 0,69 g sót kapunk, amelynek forgatóképessége [a]()5 : +8,4{koncentráció: 286 mg/100 ml metanol]. A szabad bázis forgatóképessége {ajo5; +61,0[koncentráció: 189 mg/100 ml metanol] míg a hidroklorid-sójának a forgatóképessége [a]o ; +58,9[koncentráció: 229 mg/100 ml metanol!. A hidroklorid olvadáspontja 222—224 °C. Az 1-izomert úgy rezováljuk, hogy 5,3 g (16,9 mmól) cím szerinti vegyületet feloldunk 125 ml acetonban és az oldatot 2,6 g (17,0 mmól) d-mandulasav-oldattal kezeljük. A keletkezett 2,86 g sót acetonból átkristályosítjuk, forgatóképesség: [a]^5; -9,4[koncentráció 287 mg/100 ml metanol]. A szabad bázist felszabadítjuk, ennek a forgatóképessége: [a]jy>: -62,0fkoncentráció: 266mg/100 ml metanol]. Hidrokiorid-soiat aceton-éter-elegyből kikristályosítjuk (1,3 g, Op. 222-224 °C). ennek forgatóképessége (ajfv -5v,-+j Koncentráció 281 mg/100 ml metanol], Aooan az esetben, ha a d- vagy 1-XIIm vegyületet hidrogénezzük, a kapott d-izomer forgatóképessége [a]65: ♦52,8[koncentráció 303 mg/100 ml metanol], Op. 228-230 °C (hidrokloridsó), míg az 1-izomer forgatóképessége [a]n5 : -52,7[koncentráció 294 mg/100 ml metanol], Op. 228 °C (hidrokloridsó) 65. példa 5-allil-N-cikiobutilkarbonil-9a-hidroxi-2 ’-me toxi-6,7-benzomorfán 9,20 g (35,5 mmól) 39. példa szerinti hidroxi-amin szabad bázisának 400 ml diklórmetán és 15 ml trietilamin elegyével készített oldatát nitrogéngáz-légkörben 4,62 g (39,0 mmól) ciklobutilkarbonilklorid 100 ml diklórmetánnal készített oldatával kezeljük oly módon, hogy ez utóbbi oldatot cseppenként adjuk az előbbi oldathoz, és a kezelést 0 °C-on végezzük. A hozzáadás befejezése után a hűtést megszüntetjük és az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a reakcióelegyet 1 n sósavval és vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Ily módon 11,40 g hidroxi-amidot kapunk. Kitermelés: 94%. Elemzés céljára egy mintát éter-petroléter-elegyből (forrásponttartomány 30—60 °C) kikristályosítunk, amely 116—118 °C-on olvad. Elemzés C21H27NO3 képletre: Számított: C 73,87; H 7,97; N 4,10% Talált: C 74,08; H 8,11; N 4,01%. 66- példa 5-allil-N-ciklobutilkarbonil-2’,9a-dimetoxi-6,7-benzomorfán 5,0 g (14,6 mmól) 65. példa szerinti hidroxi-amidot hozzáadunk 1,02 g (43,9 mmól) nátriumhidrid (55%-os, olajban, benzollal mosva) 500 ml dimetilformamiddal készült szuszpenziójához. Az elegyet 50 °C-on 1/2 óra hosszat melegítjük, utána szobahőmérsékletre hűtjük és 10,4 g (73,0 mmól) metiljodiddal kezeljük. A reakcióelegyet ezután 3 óra hosszat keverjük, majd vízbe öntjük és benzollal extraháljuk- A kivonatokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ily módon 5,0 g cím szerinti dimetoxi-amidot kapunk viszkózus olaj alakjában. Kitermelés 96%. Elemzés céljára egy mintát készítünk lepárlásos desztillációval 170 °C-on és 5x10"4 Hgmm nyomáson. Elemzés C22H29NO3 képletre: Számított: C 74,33; H 8,22; N 3,94% Talált: C 74,08; H 8,39; N 3,89%. ó7. példa 5-allil-N-ciklobutilmetil-2\9a-dimetoxi-6,7-benzomorfán 4,28 g (12,0 mmól) 66. példa szerinti dimetoxi-amid 50 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát hozzáadjuk 1,38 g (36,0 mmól) h'tium-alumíniumhidrid 300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához. A reakcióelegyet 1 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, utána lehűtjük és a hidrid-felesleget 1,38 ml víz, 1,02 ml 20%-os nátriumhidroxid és végül 4,80 ml víz hozzáadásával elbontjuk. A szervetlen sókat szűréssel elkülönítjük, tetrahidrofuránnal mossuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradék olajat híg sósavval felvesszük és éterrel extraháljuk. A vizes fázist tömény ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk és diklórmetánnal extraháljuk. A kivonatokat vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk és vákuum-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
