173018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
13 173018 14 IR spetkrum (KBr): 3280, 1780, 1740, 1725, 1710, 1640, 1530 cm-1. NMR spektrum (5,d6-DMSO): 1,32 (9H, s), 1,50-2,40 (6H, m), 2,18 (3H, s), 3,48 (2H, br), 3,57 (2H, s), 4,35 (1H, m), 4,94 (2H, A Bq, J = 13 Hz), 5,06 (1H, d, J = 5 Hz), 5,62 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,46 (2H, d, J = 8 Hz), 7,85 (2H, d, J = 8 Hz), 83,5 (1H, d, J = 8 Hz), 8,78 (1H, d, J = 8 Hz). 5. példa 50 ml diklórmetánban feloldunk 6,01 g 7-(D-5- -kaproilamido-5-karboxivaleramido)-3-hidroximetil-3- -cefem4-karbonsav ditrietilaminsót, majd 1,01 g trietilamint és 1,68 g diketént adunk az elegyhez. A reakciót szobahőmérsékleten 3 órán keresztül végezzük, majd a reakcióelegyet az 1. példában ismertetett módon kezeljük. Az eljárással 4,36 g (90,3%) 7-[D-5-(kaproilamido)-5-karboxivaleramido]-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 3320, 1780, 1745, 1725, 1715, 1645, 1535 cm-1. NMR spektrum (ő,d6-DMSO): 0,70-2,40 (21H, m), 2,22 (3H, s), 3,53 (2H, széles), 3,60 (2H, s), 4,18 (1H, m), 4,91 (2H, ABq, J = 12 Hz), 5,04 (1H, d, J = 5 Hz), 5,65 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,87 (1H, d, J = 8 Hz), 8,70 (1H, d, J = 8 Hz). 6. példa 500 ml diklórmetánban feloldunk 4,49 g 7-fenil-acetamido-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav trietilaminsót, majd szobahőmérsékleten hozzáadunk 0,51 g trietilamint és 1,26 g diketént. A reakciót 2 órán keresztül végezzük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot vízzel hígítjuk és az elegy pH értékét 6,0-ra állítjuk be. A vizes oldatot kétszer extraháljuk etilacetáttal, pH értékét 4n sósavoldattal 2,0-ra állítjuk be, majd háromszor etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal kezeljük és szűrjük. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és a maradékot etilacetát-éter elegyből átkristályosítjuk. A fenti eljárással 4,16 g (96,3%) 7-fenilacetamido-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3- -cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 3270, 1785, 1745, 1715, 1655, 1540 cm-1. NMR spektrum (5,d6-DMSO): 2,14 (3H, s), 3,52 (6H, széles), 4,86 (2H, ABq, J= 13 Hz), 5,00 (1H, d, J = 5 Hz), 5,63 (1H, dd, J = 5 és 9 Hz), 722 (5H, s), 8,93 (1H, d, J = 9 Hz). 7. példa 300 ml diklórmetán, 27 ml trietilamin és 100 ml dimetilanilin elegyét lehűtjük 10 C°-ra, majd feloldunk benne 50 g 70-[D-5-(ftálimido)-5-karboxivaleramido]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat. Az oldathoz hozzáadunk 36 ml diklórdimetilszilánt, miáltal a belső hőmérséklet 27 C°-ra emelkedik. Az elegyet ezen a hőmérsékleten keverjük 30 percen keresztül, majd ezután a belső hőmérsékletet lecsökkentjük -35 C°-ra. Ezt követően 32,4 g foszforpentakloridot adunk a reakcióelegyhez, majd —25 C°-on 40 percig keverjük és -35 C°-ra történő lehűtés után 20 g tioacetamidot adunk hozzá. Az elegyet -20, -25 C°-os hőmérsékleten újabb 40 percig kezeljük és -30 C°-ra lehűtve óvatosan cseppenként 200 ml metanolt adunk hozzá. Ezután ugyanezen a hőmérsékleten 17 ml kénmonokloridot adunk cseppenként az elegyhez. A reakcióelegyet 20 percen keresztül kezeljük, 200 ml vízzel hígítjuk és pH értékét 40%-os vizes káliumkarbonát oldattal 3,2-re állítjuk be. 60 percen keresztül végzett keverés után a kapott kristályokat szűréssel összegyűjtjük és vízzel és acetonnal átmossuk. Az így kapott nyers kristályokat elszuszpendáljuk 230 ml 10%-os sósavoldatban és 30 C°-on 1 órán keresztül keverjük. Az oldhatatlan részeket kiszűrjük és a szűrletet lehűtjük 5—10 C° hőmérsékletre, pH értékét pedig káliumkarbonáttal 3,3-ra állítjuk be. A szűrletet 1 órán keresztül keverjük, majd a kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, vízzel és acetonnal átmossuk és foszforpentaklorid felett szárítjuk. Az eljárással 17,0 g 7-amino-3-(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 1795 cm-1. NMR spektrum (ő,D20 + NaHC03): 3,61 és 3,98 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 4,21 (s, tetrazol-CH3), 5,21 (d, J = 4,5 Hz, 6—H), 5,60 (d, J = 4,5Hz, 7—H). 2,8 g klórgázt átbuborékoltatunk 3,3 g diketénből és 160 ml metilénkloridból készült oldaton keverés és hűtés mellett, ügyelve, hogy a belső hőmérséklet -25, -35 C° között maradjon. 100 perces buborékoltatás után az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten további 30 percen keresztül keverjük. Ezzel egyidőben 10,0 g 7-amino-3-(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat és 7,9 g dibutilamint feloldunk 60 ml metilénkloridban és az oldatot -10C°-ra hűtjük. Ehhez az oldathoz cseppenként keverés és hűtés mellett hozzáadjuk a fenti reakcióelegyet ügyelve arra, hogy a hőmérséklet —10, -20 C° között maradjon. Az adagolást cseppenként 30 percen keresztül végezzük. Ezután az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten további 40 percig keverjük. A reakcióelegy vékonyréteg kromatográfiás mérésével a 7-(4-klór-3-oxobutilamido)-3-(l-metiltetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav jelenléte kimutatható. 4,64 g tiokarbamidot feloldunk ebben a reakcióelegyben és a belső hőmérsékletet 17-19 C°-ra emeljük. Az elegyet ezen a hőmérsékleten keverve kristálykiválást tapasztaltunk. A kristályokat szívatással kiszűrjük, 30 ml metilénkloriddal mossuk és szárítjuk. Az eljárással 7-[2-(2-imino-4-tiazolin-4-il)-acetamido]- 3 -( 1 -metiltetrazol-5-il)-tiometil-3 -cefem-4-karb o n s a - vat kapunk 12,8g-nyi mennyiségben. Olvadáspont: 176-180 0°, (bomlik). IR spektrum (KBr): 1762, 1662 cm-1. NMR spektrum (8,d6-DMSO): 3,39 (s, CH2CO), 3,55 és 3,77 (ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 3,90 (s, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
