173018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
9 173018 10 Azok a vegyületek, melyekben R1 jelentése a penicillin vagy cefalosporin vegyületek 6- vagy 7-helyzetű, korábban felsorolt szubsztituensei közül valamelyik, átalakíthatok a fenti vegyületté, miután ezeket valamely ismert módon előzetesen aktiváltuk. így például azt a vegyületet, melyben R1 jelentése 4-halogén-3-oxobutiril csoport, úgy lehet előállítani, hogy az említett anyagot egy 4-halogén-3-oxobutirilhalogeniddel reagáltatjuk, mely ezután tiokarbamiddal reagáltatható és így a 7-[2-(2-imino-4 -1 i a zolin-4-il)-acetamido ]-cefem-karbonsav-vegyületet adja. Ezek a vegyületek kiváló antibiotikus hatást mutatnak, és e hatás bizonyos mértékben a 3-helyzetű szubsztituens milyenségének függvénye, így például különösen hatásos az a vegyület, mely a 3-helyzetben 1 -metil-tetrazol-5-il-tiometiî csoportot tartalmaz, a vegyület 1/5-nyi dózisban ugyanolyan hatást fejt ld, mint egységnyi dózisű cefazolin. Találmányunk további részleteit a következő példákkal szemléltetjük, hangsúlyozva azonban, hogy nem kívánjuk találmányunkat a példákra korlátozni. A következőkben „DMSO” jelentése dimetilszulfoxid. Az „Amberlite” kereskedelmi elnevezésű gyantákat az Amerikai Egyesült Államok-beli Rohm et Haas Company állítja elő, míg a „Celite” és „Sephadex” elnevezésű terméket a Johns-Manvilla Sales Corp. és a Pharmacia A. B. forgalmazza. Valamennyi hőmérsékleti érték korrigálás nélküli és a százalék értéke mindenütt súlyszázaléknak értendő, hacsak másként nem említjük. Az NMR spektrumot egy Varian Ha 100 (100 MHz) vagy T60 (60 MHz) típusú spektrométeren vettük fel, melyben belső összehasonlítóként tetrametilszilánt alkalmaztunk. Valamennyi 6 érték ppm-ben értendő. Az s, d, t, q, m jelölések sorrendben a szingulett, dublett, triplett, kvartett és multiplett szavak rövidítései, míg J egy csatolási állandó. 1. példa 1. 50 ml diklórmetánban feloldunk 2,05 g 70-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-hidroximetil-3-cefem-4-karbonsav ditrietilamin sót, majd 0,92 g diketént adunk az elegyhez. A reakciót szobahőmérsékleten 3 óra hosszat végezzük és miután a reakció teljessé vált, az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradékot vízzel hígítjuk és pH értéket nátriumhidrogénkarbonáttal 6,0-ra állítjuk be. A vizes oldatot kétszer átmossuk etilacetáttal, 4n sósav oldattal pH 2-re savanyítjuk és etilacetáttal háromszor extraháljuk. Az etilacetátos oldatot telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal kezeljük és szűrjük. Az oldószert ezután csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz étert adunk, majd a kapott porszerű anyagot szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és szárítjuk. A fenti eljárással 5,48 g (93,2%) 70-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 3350, 1775, 1740, 1715, 1640, 1530 cm'1. NMR spektrum (ő,d6-DMSO): 1,30-2,40 (6H, m), 2,17 (3H, s), 3,46 (2H, ABq, J = 18 Hz), 3,60 (2H, s), 4,72 (1H, t), 4,90 (2H, ABq, J=12Hz), 5,01 (1H. d, J = 5 Hz), 5,62 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,88 (4H, s), 8,80 (1H, d, J = 8 Hz). 2. 50 ml vízben feloldunk 5,88 g 70-(D-5-ftál-imido-5-karboxivaleramido)-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat, 150 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt és 2,10 g nátriumhidrogén-karbonátot. Ezután 15,0 g nátriumkloridot adunk az oldathoz, majd a reakció elegy pH értékét 5.0- ra állítjuk be és a reakciót 60 C°-on 50 percen keresztül végezzük. Az elegy lehűtése után 50 ml telített vizes nátriumklorid oldatot adunk hozzá, majd pH értékét 1,5-re állítjuk be 4n sósav segítségével. Az így kapott szilárd csapadékot kiszűrjük, 20 ml telített vizes nátriumklorid oldattal mossuk és feloldjuk 100 ml etilacetát és 20 ml víz elegyében. Elkülönítés után az etilacetátos oldatot szárítjuk, 50 ml toluolt adunk hozzá, majd koncentráljuk. A kívánt szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, toluol-éter eleggyel mossuk és szárítjuk. 5,75 g (95,5%) 7j3-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 3325, 1780, 1730, 1715, 1650, 1545 cm-1. NMR spektrum (ó,d6—DMSO): 1,40-1,76 (2H, m), 2.0- 2,4 (4H, m), 3,64 (2H, ABq, J = 19 Hz), 3,93 (3H s), 4,30 (2H, ABq, J = 15Hz), 4,73 (1H, t, J = 8 Hz), 5,01 (1H, d, J = 5 Hz), 5,62 (1H, dd, J = 5 és 9 Hz), 7,85 (4H, s), 8,80 (d, J = 9 Hz). 3. 60 ml vízben feloldunk 5,88 g 7/3-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-(3-oxibutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat és 2,90 g 2-(2-hidroxietiltio)-5-merkapto-l,3,4-tiadizolt, valamint 2,20 g nátriumhidrogénkarbonátot. 30 g nátriumbromid hozzáadását követően az oldat pH értékét 5,5-re állítjuk be és a reakciót 60 C°-on 50 percen keresztül végezzük. Miután a reakció teljessé vált, a reakcióelegyet 40 ml vízzel felhígítjuk és pH értékét 5,0-ra állítjuk be. A vizes oldatot kétszer átmossuk etilacetáttal, majd pH = 2,0-ra savanyítjuk 4 n sósav segítségével, majd ezt követően háromszor extraháljuk etilacetát és tetrahidrofurán 4 : 1 arányú elegyével. A szerves réteget telített vizes nátriumklorid oldattal átmossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékhoz etilacetát-éter elegyet adunk, a kapott porszerű anyagot szűréssel összegyűjtjük, éterrel mossuk és szárítjuk. Az eljárással 6,56 g (95,6%) 7j3-(D-5-ftálimido-5-karb o xi valeramido)-3-[ 2-(2-hidroxietiltio)-1,3,4-tiadi azol-5-il]-tiometil-3 -cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 3325, 1780, 1715, 1645, 1530 cm-1. NMR spektrum (d6-DMSO): 01,30-2,40 (6H, m), 3,20-3,80 (6H, m), 4,27 (2H, ABq, J = 12Hz), 4,65 (Lh, t, J = 9 Hz), 4,96 (1H, d, J » 5 Hz), 5,55 (1H, dd, J = 5 és 8 Hz), 7,87 (4H, s), 8,70 (1H, d, J = 8 Hz). 4. 50 ml víz és 30 ml tetrahidrofurán elegyében feloldunk 5,88 g 70-(D-5-ftálimido-5-karboxivaleramido)-3-(3-o xobutirüoxi)-metil-3-cefem-4-karbon-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
