173018. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-szubsztituált-cef-3-ém-4-karbonsav származékok előállítására
39 173018 40 65. példa 50 ml vízben feloldunk 6,17 g 7-[D-5-(p-terc-butilbenzamido)-5-karboxivaleramido]-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat, valamint 1,74 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt és 2,50 g nátriumhidrogénkarbonátot. Miután az oldat pH értékét beállítottuk 5,0-ra, a reakciót 60 C°on 50 percen át hagyjuk lejátszódni. Ezt követően az elegyet a 63. példában ismertetett módon kezeljük és így 6,02 g (95,3%) 7-[D-5-(p-terc-butilbenzamido> - 5 - karboxivaleramido ]-3-( 1 -metil-1 H-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 3350, 1780, 1725, 1643, 1532, 1504 cm-1. NMR spektrum (ő,d6—DMSO): 1,30 [9H, s,-C(CH3)3], 1,50-2,45 [6H, m, -(CH2)3-], 3,64 (2H, széles, 2-CH2), 3,93 (3H, s, -NCH3), 4,27 (2H, széles, 3-CH2), 4,36 (1H, m, -CH-), 5,0 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,62 (1H, dd, J=5,0 és 8,0 Hz, 7-H), 7,35 (2H, d, J = 8,0Hz), 7,70 (2H, d, J = 8 Hz), 8,36 (1H, d, J = 8,0Hz, -CONH-), 8,76 (1H, d, J = 8,0 Hz, -CONH-). 66. példa 50 ml vízben feloldunk 4,83 g 7-[D-5-(kaproilamido)-5-karboxivaleramido]-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat, valamint 1,74 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt és 2,50 g nátriumhidrogénkarbonátot. A pH értéket 5,0-ra beállítva az oldathoz 35,0 g nátriumbromidot adunk, majd 60C°-on 45 percen át állni hagyjuk. Ezt követően a reakcióelegyet a 63. példában leírt módon kezeljük. Az eljárással 4,78 g (96,3%) 7-[D-5-(kapro ila m idő ) -5 -karbo xi valera mido ]-3 -( 1 -metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsavat állítunk elő. IR spektrum (KBr): 3300, 1775, 1725, 1655, 1640, 1545, 1533 cm'1. NMR spektrum (5,d6-DMSO): 0,60-2,40 (21H, m), 3,70 (2H, széles, 2-CH2), 3,95 (3H, s, NCH3), 4,15 (1H, m), 4,27 (2H, széles, 3-CH2), 5,03 (1H, d, J = 5 Hz, 6-H), 5,65 (1H, dd, J = 5,0 és 8,0 Hz, 7-H), 7,97 (1H, d, J = 8,0Hz,-CONH-), 8,76 (1H, d, J = 8,0Hz, -CONH-). 67. példa 50 ml vízben feloldunk 4,32 g 7-fenilacetamido-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat, valamint 1,50 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt és 1,68 g nátriumhidrogénkarbonátot, majd a reakcióelegyet 60 C°-on 50 percig állni hagyjuk. Lehűlés után a reakciólegy pH értékét 5,0-ra állítjuk be és az elegyet- etilacetáttal mossuk. A mosás befejeztével az elegy pH értékét 2,0-ra állítjuk be és háromszor etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos oldatot telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, magnéziumszulfáttal kezeljük, szűrjük és az oldószer eltávolítása céljából csökkentett nyomáson desztilláljuk. A maradékot etilacetát-éter elegyéből átkristályosítjuk és így 4,29 g (96,2%) 7-fenilacetamido-3-{l-metil-lH-tetrazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4- -karbonsavat kapunk. IR spektrum (KBr): 3270, 1785, 1733, 1662, 1628, 1542 cm'1. NMR spektrum (ő,d6-DMSO): 3,55 (2H, s, -CH2CO-), 3,60 (2H, széles, 2-CH2), 3,92 (3H, s, NCH3), 4,26 (2H, széles, 3-CH2), 5,00 (1H, d, J-5,0 Hz, 6-H), 5,60 (1H, dd, J = 5,0 és 8,0 Hz, 7-H), 7,23 (5H, s, fenilcsoport), 8,98 (1H, d, J = 8 Hz, -CONH-). 68. példa 10 ml vízben feloldunk 561 mg 7-[D-5-benzamido -5 -karboxivaleramido]-3-(3-oxobutiriloxi)-metil-3- ■cefem-4-karbonsavat, valamint 252 mg nátriumhidrogénkarbonátot és 212 mg 2-metiltio-5-mcrkapto-1,3,4-tiadiazolt. A reakcióelegyet 60 C°-on 50 percig állni hagyjuk, majd lehűtés után etilacetáttal mossuk és liofílizáljuk. A kapott szilárd anyagot feloldjuk egy kis mennyiségű metanolban és acetonnal kezeljük. A képződött kristályokat szűréssel összegyűjtjük és éterrel átöblítjük. Az eljárással 614 mg 7-(D-5-benzamido-5-karboxivaleramido)-3-(2 -metiltio-1,3,4-tiadiazol-5-il)-tiometil-3- -cefem-4-karbonsav dinátriumsót állítunk elő. IR spektrum (KBr): 3400, 1766, 1640, 1600, 1530 cm-1 NMR spektrum (ô,D20): 1,40-2,55[6H, m, -(CH2)3-J, 2,68 (3H, s, SCH3), 3,33 (2H, ABq, J = 18 Hz, 2-CH2), 4,14 (2H, ABq, J = 14Hz, 3-CH2), 4,30 (1H, m, -CH-), 5,01 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,58 (1H, d, J = 4,5Hz, 7-H), 7,25—7,95 (5H, m, fenilcsoport). 69. példa 10 ml vízben feloldunk 561 mg 7-(D-5-benza mido-5-karbo xi valeramido )-5-(3-o xobutiriloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat, valamint 252 mg nátriumkarbonátot és 224 mg 5-merkapto-2-etoxikarbonilmetil-lH-l,3,4-triazolt. A reakcióelegyet 60C°-on 50 percen át állni hagyjuk, majd lehűtés után a reakcióelegyet a 68. példában leírt módon kezeljük. Az eljárással 642 mg 7-(D-5-benzamido-5- -karboxivaleramido)-3-(2-etoxikarbonilmetil-lH-1,3,4-triazol-5-il)-tiometil-3-cefem-4-karbonsav dinátriumsót állítunk elő. IR spektrum (KBr): 3400, 3280, 1765, 1745, 1640, 1603, 1535 cm-1. NMR spektrum (ő,D20): 1,20 (3H, t, J = 8,0Hz, -CH2CH3), 1,50-2,50 [6H, m, -(CH2)3-J, 3,32 (2H, ABq, J = 19 Hz, 2-CH2), 330-4,50 (7H, m), 4,95 (1H, d, J = 4,5 Hz, 6-H), 5,52 (1H, d, J=4,5Hz, 7—H), 7,20—7,90 (5H, m, fenilcsoport). 70. példa 12 ml vízben feloldunk 1,27 g 7/?-[D-5-(p-t-b u t i íbenzamido)-5-karboxivaleramido ]-3 -(3-karboxipropioniloxi)-metil-3-cefem-4-karbonsavat, valamint 0,25 g 5-merkapto-l-metil-lH-tetrazolt és 0,68 g nátriumhidrogénkarbonátot. A reakcióelegyet 60 C#-on 1 órán át keverjük, majd szobahőmérsék5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 20
