173012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás l-szubsztituált-4-fenil-piperid-4-il-metanol-származékok előállítására
7 173012 8 szűrjük, éterben oldjuk, és fölös mennyiségű 2-propanolban oldott sósavval elegyítjük. A keletkezett szilárd anyagot kiszűrjük, éterrel mossuk, és levegőn szárítjuk, és utána újra átkristályosítjuk metanol és éter elegyéből, így l-(3,3,3-trifenil-propil)-4 -f e n i 1-4-metoxi-met il-piperidin-hidrokloridot ka -punk, amely 212—213,5 C° körül olvad. Kitermelés 13%. 5. példa 63,7 rész bisz-2-klór-etil-amin-hidroklorid, 67,8 rész 4-toluol-szulfonil-klorid és 955 rész metilén-klorid elegyét jeges fürdőben lehűtjük, és 356 térfogatrész vizes 2 n nátrium-hidroxid oldatot adunk hozzá keverés közben 5—8 C°-on. Az elegyet 5-8 C°-on keverjük 3 órát és utána szobahőmérsékleten 18 órát. A szerves fázist elválasztjuk, és alaposan mossuk híg sósavval, vízzel, híg kálium-karbonát oldattal és vízzel, és utána nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradék olajat metanolból átkristályosítjuk, így 45-47 C° körül olvadó N,N-bisz(2-klór-etil)4-toluol-szulfon-amidot kapunk. 60 rész 4-klór-fenil-acetonitril és 118 rész N, N-bisz(2-klór-etil)-4-toluol-szulfon-amid 720 rész száraz benzollal készült oldatához keverés közben 10-13C°-on apró adagokban 32,6 rész nátrium•amidot adunk. Utána eltávolítjuk a hűtőfürdőt, és az elegyet egy órán át keverjük, mialatt a hőmérséklet 70 C°-ig emelkedik, majd utána 43 C*-ig visszaesik. Az elegyhez jeges vizet adunk, és finom szilárd anyag keletkezik. Ezt kiszűrjük, és alaposan kimossuk vízzel és benzollal, majd megszárítjuk, és utána forró metanolban eldörzsöljük. Az oldatlan szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk, és megszárítjuk, így l-(4-toluol-szulfonil)4- -(4-klór-fenil)-piperid4-il-karbonitrilt kapunk, amely 202-206 C° körül olvad. Az előbbiekben kapott nihilből 37,5 részt keverés közben hozzáadunk 45,5 rész 75%-os kénsavhoz. Az így nyert pasztát keverés közben 140—150C°-on melegítjük 1,5 órán át. Az elegyet utána lehűtjük, és 120 rész vízmentes etanolt adunk hozzá. Az elegyet utána addig desztilláljuk, míg az üsthőmérséklet eléri a 125 C°-t. Az etanol hozzáadását és a desztillációt kétszer megismételjük, mielőtt az elegyet végül 150C°-ra melegítenénk, ezután lehűtjük szobahőmérsékletre. Fölös mennyiségű nátrium-hidroxidot tartalmazó jeges vízbe öntjük. Az elegyet utána éterrel extraháljuk, és az éteres extraktumot megszárítjuk, majd betöményítjük. Ezután lehűtjük 0C®-ra, és kiszűrjük a szilárd anyagot. A szűrletet ledesztilláljuk így O, 1 Hgmm nyomáson 120—125C°-on forró folyadékot kapunk. A desztillátumot alacsony hőmérsékletre (-70 C°) hűtjük, mire gumiszerű kiválás keletkezik, és a folyékony részt leöntjük. A szilárd anyagot hideg pentánnal mossuk, és utána csökkentett nyomáson megszárítjuk, így nyers 4-(4-klór-fenil)-piperidin-4-karbonsav-etilésztert kapunk. 3,3 rész 3,3,3-trifenil-propionsav 108 rész száraz benzollal készült oldatát 1,8 rész tionil-kloriddal elegyítjük. Az elegyet két órán át visszafolyat ás közben forraljuk, majd lehűtjük, és az illékony anyagot csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot 88 rész száraz benzolban oldjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ismét eltávolítjuk, mire ismét olaj marad vissza. Ezt ismét feloldjuk 88 rész száraz benzolban, és keverés közben 15-25 C*-on 2,9 rész 4{4-klór-fenil)-piperidin4- -karbonsav-etilészter és 1,1 rész trietil-amin 27 rész száraz benzollal készült oldatát adjuk hozzá. Az elegyet utána 16 órát állni hagyjuk, majd alaposan mossuk híg sósavval, vízzel és híg vizes kálium-karbonát oldattal. Utána nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, gumiszerű maradékot kapunk. Pentánnal történő eldörzsölés után a gumi megszilárdul, és kiszűrjük, pentánnal mossuk, és levegőn szárítjuk, 1 -(3,3,3-trifenil-propionil)4<4-klór-fenil)-piperidin4- -karbonsav-etilésztert kapunk, amely 95—98 C° körül olvad meg. Ebből a vegyületből 3,8 részt folyamatosan extrahálva keverés és visszafolyatás közben 1 óra alatt belemosunk nitrogénatmoszférában 1,1 rész litium-alumínium-hidrid éteres szuszpenziójába. A keverést további 15 percig folytatjuk, és az elegyet megbontjuk 1,1 rész víz, 0,8 rész 20%-os vizes nátrium-hidroxid oldat és 3,9 rész víz óvatos hozzáadagolásával. Az elegyet megszűrjük, és a szervetlen részt éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat betöményítjük, és pentánnal hígítjuk. A keletkező szilárd anyagot kiszűrjük, éter és pentán elegyével mossuk, és csökkentett nyomáson megszárítjuk, így 156,5-157,5 C° körül olvadó l-(3,3,3-trifenil-propil)4-(4-klór-fenil)-piperid4-il-metanolt kapunk. Kitermelés: 47%. 6. példa 1,7 rész 3,3,3-trifenil-propil-klorid, 0,49 rész 4-fenil-piperid-4-il-metanol-hidroklorid, 0,46 rész kálium-karbonát, 0,17 rész kálium-jodid, 1 rész víz és 3,2 rész 4-metil-2-pentanon elegyét 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószert utána ledesztilláljuk, és a maradékot metilén-klorid és víz elegyével összerázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, vízzel és telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk, és utána nátrium-szulfáton szárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után félig szilárd maradékot kapunk, amelyet éterben szuszpendálunk, és utána megszűrjük a szilárd anyagtól. Az oldószert ledesztilláljuk a szűrletből, és a visszamaradó olajat hexánban forralva oldjuk. A hexános oldatot leöntjük az oldatlan anyagról, és lehűtjük, majd a keletkező olajos szilárd anyagot kiszűrjük. A szűrletből az oldószert ledesztilláljuk, így 1 -(3,3,3-trif enil-propil)4-fenil-piperid4-il-metanolt kapunk. A hidroklorid olvadáspontja 256-259 C*. A találmány szerinti vegyületek „ricinusolajjal kiváltott hasmenés” tesztben végzett vizsgálatának eredményeit tartalmazza a következő táblázat (EDS0,mg/kg testsúly 2 órával a ricinusolaj beadása után) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
