173012. lajstromszámú szabadalom • Eljárás l-szubsztituált-4-fenil-piperid-4-il-metanol-származékok előállítására
3 173012 4 A találmány szerinti reakciókhoz alkalmas redukálószerek különböző hidridek, például lítium-alumínium-hidrid, di-izo-butil-alumínium-hidrid, és nátrium -bisz( 2 -meto xi-etoxi)-alumínium-hidrid. Különösen előnyös redukálószer a lítium-alumínium-hidrid. A találmány szerinti reakciókhoz alkalmazható oldószerek például a tetrahidrofurán, dietiléter, 1,2-dimetoxi-etán és diglim (dietilénglikol-dimetiléter). A tetrahidrofurán előnyös oldószer. Másik eljárás a találmány szerinti vegyületek előállítására a következő: b) Egy IV általános képletű vegyületet, ahol alkilén, Ar, Ar’, Ar” az előbbi jelentésűek, és Z jelentése klór- vagy brómatom, egy V általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R és X az előbb megadott jelentésűek, alkalmas iners oldószerben, például toluolban, benzolban, metilénkloridban, 4-metil-2-pentanonban vagy ciklohexánban valamilyen savmegkötőszer, például trietilamin vagy káliumkarbonát jelenlétében. A II és IV általános képletű kiindulási vegyületek előállítását a J.Chem. Soc. 1962, 71 és Acta Chem. Scand. 19 (3) 711 (1965) közlemények :smertetik. Az V általános képletű vegyületeket a J. Am. Chem. Soc. 75, 3999 (1953) közlemény írja le. Az I általános képletű vegyületekhez hasonló szerkezetű vegyületeket ismertetnek a 691 644 számú belga és 3 917 615 számú amerikai egyesület államokbeli szabadalmi leírásban. A találmány szerinti vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. Potenciális hasmenéscsökkentő szerek, amelyek csak csekély vagy egyáltalán semmi fájdalomcsillapító hatást nem mutatnak. A vegyületek hasmenés csökkentő szerként történő felhasználhatóságát a gyomor-bélrendszer mozgásképességét gátló hatásuk bizonyítja, amint azt a következő vizsgálatokban bemutatjuk. Faszénpor-vizsgálat A jelen vizsgálati módszert korábban leírt eljárások alapján végeztük [J. Am. Pharm. Assoc. 20, 558 (1931), J. Pharm. Pharmacol. 9, 381 (1957), J. Pharm. Sei. 64, (11), 1877 (1957)]. Előzetesen 24 órán át éheztetett hím Charles River egereket (20-25 g, n = 6) előkezelünk szájon át vizes oldatban vagy 0,5% metilcellulózban szuszpendálva adott vizsgálandó vegyületekkel. 10 ml/kg állandó térfogatot alkalmaztunk. A vizsgálandó vegyületek beadását követően 30 perccel az állatoknak szájon át egyszeri adagban faszenet adtunk (egerenként 0,2 ml-t 1%-os metilcellulózban felszuszpendált 10% faszénből). A faszén beadása után három és fél órával az állatokat leöltük, és a vakbelet megvizsgáltuk faszéntartalom jelenléte szempontjából „minden vagy semmi” alapon. Minden egyes vegyület esetére kiszámítottuk a közepes effektiv dózist (EDS0) Berkson [J. Amer. Statist. Assoc. 48, 565-99 (1953)] logisztikus módszerét alkalmazva. Ricinusolajjal kiváltott hasmenés patkányon [Arzneimittel Forsch. 22, 515 (1972)]. Kifejlett hím Charles River patkányokat a vizsgálat előtt 24 órán át éheztettünk közös ketrecben, szabad vízfelvétel mellett. A vegyületet gyomorba adjuk (0,5%-os metilcellulózban szuszpendálva) egy órával 1,0 ml/patkány mennyiségű gyomorba adott ricinusolaj beadás előtt. A patkányok hasmenését ezután a ricinusolaj beadását követően 8 óráig óránként vizsgáljuk. A közepes effektiv dózis értékeket minden egyes órás intervallumban kiszámítjuk a vegyületre Berksom (1953) módszerét alkalmazva. A fenti módszerekkel vizsgálva az l-(3,3,3-trifenil-propil)-4-fenil-piperid-4-il-metanolt igen hatásosnak találtuk a gyomor-bélrendszer mozgásképességének gátlása szempontjából. A vegyületek fájdalomcsillapító hatásának becslését egerek forró lapos és farok csiptetős vizsgálatai során végeztük el. Forró lapos vizsgálat Egy 18-25 g súlyú kifejlett hím egeret egy befogó hengerben elhelyezett 55 ± 0,3 C° hőmérsékleten tartott forró lapra helyezünk. A vizsgált vegyület beadása előtt 60 , 40 és 20 perccel és beadása után 30 , 60, 90 és 120 perccel mérjük az egér reakcióidejét, amíg elrántja lábát vagy elugrik. A „normál” reakcióidőnek a kezelés előtt mért három reakcióidő középértékét vesszük. A reakcióidő szempontjából pozitív válasznak számít az, ha a kezelés utáni időben mért reakcióidők valamelyike nagyobb a normál reakcióidő háromszorosánál. Farok csiptetős vizsgálat Egy speciális csíptetőt rakunk az egerek (18-25 g súlyú kifejlett hímek) faroktövére, és mérjük azt az időt, amíg az állat megfordul, hogy beleharapjon. Minden egyes egér érzékenységét megállapítjuk a vegyület beadása elölt félórával. Csak azokat az egereket vesszük számításba a kísérletben, amelyek megkísérlik, hogy beleharapjanak a csíptetőbe Utána intraperitoneálisan beadjuk a vizsgált vegyületet, és a kezelést követően 30 , 60 , 90 és 120 perccel megállapítjuk a csíptető felrakására történő reakciót. A reakciót akkor tekintjük pozitívnak, lia az állat a vizsgált időtartamok valamelyikénél a vegyület beadása előtti reakcióidő kétszeresénél több idő alatt kísérli meg, hogy beleharapjon a csíptetőbe. Egy vizsgált vegyületet akkor tekintünk aktívnak, ha az állatok 50 százaléka vagy több ad pozitív választ. A fenti eljárásokkal vizsgálva az l-(3,3,3-trifenil-propil)-4- -fenil-piperid-4-il-metanol nagyon csekély fájdalomcsillapító hatást mutatott. A következő példák részletesen leírják a találmány tárgyát képező eljárással kapott vegyületeket és előállítási módszereket. Az itt felsorolt példákban a hőmérsékleti értékeket Celsius fokokban, az anyagok relatív mennyiségeit súlyrészekben adjuk meg, kivéve ahol másképp jelezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
