173004. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolo(3,4-b) izokinolinok előállítására
5 173004 6 Előnyösen ecetsavanhidridet az I általános képletű aminvegyülettel a reakciókeverék visszafolyatási hőmérsékletén reagálta tunk. Az I általános képletű új vegyületek adott esetben fizikai módszerekkel, például kristályosítás- 5 sál vagy kromatografálással tisztíthatok. A találmány szerinti új vegyületeknek jelentős farmakológiai tulajdonságaik vannak. Különösen fekélyellenes hatásuk értékes. 10 Patkányokkal végzett állatkísérletekben ezek a vegyületek 10 és 50 mg/kg közötti perorális adagmennyiségben alkalmazva a hisztaminnal fokozott gyomorsavkiválasztást gátolták. Ezenkívül a találmány szerinti vegyületek közül 15 egyesek 20 és 100 mg/kg közötti perorális adagmennyiségben alkalmazva, Rossi és munkatársai módszere [C. R. Soc. Bioi., 150, 2, 124 (1956)] szerint meghatározva, a patkányokban kísérletileg előidézett gyomorfekély kezelésében bizonyultak 20 hatásosaknak. megszámoltuk, és súlyosságuk szerint 0 és 4 között értékeltük. Ebből meghatároztuk azt az adagot, amely az állatok 50%-ánál a gyomorfekély fellépését megakadályozta (EDS0). Az eredményeket a következő táblázatban ismertetjük. Vegyület Akut toxicitás LDS0 mg/kg p.o. (egér) Fekélyellenes hatás (24 órás kényszer) EDS0 mg/kg p.o. (patkány) A >900-20 B >900-30 C-900-75 Az egerekkel végzett állatkísérletekben a vegyületek toxikus perorális adagmennyisége 100 mg/kg vagy ennél nagyobb volt, és a legtöbb közülük 25 900 mg/kg perorális adagmennyiség alkalmazásakor sem mutatott egereknél semmi toxikus hatást. Az új vegyületeket orvosi alkalmazás esetén mind bázis alakjában, mind farmakológiailag elfogadható, azaz a használt adagmennyiségben 30 nem toxikus sóik alakjában lehet használni. Különösen értékesek azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében Y hidrogénatomot vagy metil- vagy diacetilaminocsoportot jelent. 35 Közelebbről megjelölve, különösen értékes vegyületek a következők: (S)-3-(2-piridil-imino)-1,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin (A), (S)-3-[(6-metil-2-piridil)-imino]-1,5,10,10a-tetrahi dro-tiazolo[ 3,4-b ] - izokinolin (B) és (S)-3-[(6-diacetilamino-2-piridil)-imino]-1,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[3,4-b]izokinolin (C). 40 45 A vegyületek kísérletileg előidézett gyomorfekély elleni hatását átlagosan 150g-os hím és nőstény patkányokon vizsgáltuk. A vizsgálatok 50 előtt az állatokat 24 óra hosszat koplaltattuk, majd enyhe éteres altatással mozgásképtelenné tettük, és a 4 mancs részére kerek nyílással ellátott, rugalmas ketrecbe helyeztük. A mozgásképtelen állatokat vízszintesen tartó- 55 szerkezetre függesztettük úgy, hogy mancsuk a talajt ne érje, és a hátsó mancsokba intramuszkulárisan 2,5 ml fiziológiás nátriumklorid-oldatot fecskendeztünk. 60 A vizsgált vegyületeket 30 perccel a kényszerhelyzet létesítése előtt peroráüsan adtuk be, majd 24 óra múlva az állatokat kloroformmal elpusztítottuk, gyomrukat kiemeltük, a nagygörbületnél megnyitottuk, kiterítettük, a kialakult fekélyeket 65 A következő példák a találmány gyakorlati kivitelezését szemléltetik. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 1. példa 29,5 g (S)-3-hidroximetil-N-(2-piridil)-l,2,3,4- -tetrahidro-izokinolin-2-karbotioamid 350 ml, 6 n sósavval készült oldatát 1 óra hosszat 100°-on melegítjük. A reakciókeveréket lehűlése után 25 torr nyomáson térfogatának egyötödére bepároljuk, a maradékot 230 ml 10 n nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, majd 150 ml metilénkloriddal háromszor extraháljuk. A szerves kivonatokat egyesítve, magnéziumszulfáton szárítjuk, és szűréssel elválasztjuk. A szüredéket 25 torr nyomáson bepárolva, száraz maradékként 22 g krémszínű szilárd anyagot kapunk. Ezt 200 ml forró izopropanolban oldjuk, hozzáadunk 2 g aktív szenet, és szűrőn elválasztjuk. A szüredék lehűlésekor kivált kristályokat szűrőn elválasztva, 10 ml hideg izopropanollal háromszor mosva és 60°-on 1 torr nyomáson szárítva, 11,9 g (S)-3-(2- -piridil-imino)-1,5,10,10a-tetrahidro-tiazolo[ 3,4-b ]izokinolint kapunk. Olvadáspontja 125°. [a]rj° = —245 ±3“ (c = 2, kloroform). Az (S)-3-hidroximetil-N-(2-piridil)-l ,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-karbotioamidot a következő módon állíthatjuk elő: 16,3 g (S)-3-hidroximetil-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin 300 ml etanollal készült oldatához hozzáadunk 13,6 g 2-piridil-izotiocianátot, és a reakciókeveréket 1 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk, a szuszpenzió lassanként oldatba megy, és az oldat szine narancsszínről sárgára változik. Ezután a reakciókeveréket 15 óra hosszat 20°-on állni hagyjuk, majd az oldatot 25 ton nyomáson bepároljuk. Száraz maradékként világos sárga szilárd anyag alakjában 29,5 g (S)-3-hidroxi-metil-N-(2-piridil)-l,2,3,4-tetrahidro-izokinolin-2-karbotioamidot kapunk. 3
