172994. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új imidazol-származékok előállítására
7 172994 8 rövidszénláncú, 1-3 szénatomos alkoxicsoportot vagy fenilcsoportot és B valamely ionosán kapcsolódó alkálifématomot képvisel. így a Ila általános képlet ű foszfor-származék a III vagy IV általános képletnek felel meg. A Ha, illetve III általános képletben Rs, R6 és R7 előnyösen fenilcsoportot jelent, míg a Ila, illetve IV általános képletben R8 és R9 előnyösen alkoxicsoportot képvisel. A Ila általános képletű vegyületeket általában nem különítjük el, hanem előállításuk után valamely oldószerben elkülönítés nélkül reakcióba hozzuk a II általános képletű ketonokkal. Különleges esetekben azonban a III általános képletű vegyületeket el is különíthetjük, és a II általános képletű ketonokkal oldószer nélkül reagáltathatjuk, ez magasabb reakcióhőmérsékletek elérése céljából előnyös lehet. Az I és Ila általános képletű vegyületek előállításához felhasználható oldószerek a szakember számára az irodalomból ismertek és például az alábbiak lehetnek: különböző éterek, így dietiléter, tetrahidrofurán vagy etilénglikoldimetiléter, alkoholok, szénhidrogének, így hexán vagy benzol, dimetilszulfoxid és dimetilformamid vagy folyékony ammónia. A reakciókörülmények megválasztásától függően az I általános képletű, találmány szerinti vegyületeket cisz, transz izomerelegy alakjában kapjuk, amely kívánt esetben a szokásos módszerekkel szétbontható az izomerekre, így például frakcionált kristályosítással, vagy pedig az la általános képletű vegyületeket kezdettől fogva ciszvagy transz-izomerekként kapjuk. A Ila általános képletű vegyületek előállításakor a szokásos bázisokat alkalmazhatjuk, így például fenillítiumot, butillítiumot, alkálialkoholátokat, nátriumamidot, nátriumhidridet vagy nátriumdimetilszulfoxidot. A fenti, példaképpen megnevezett reakciókörülmények és segédanyagok nem jelentenek semmilyen megszorítást az irodalomból ismert módszerekkel szemben. Gyógyászati felhasználás céljára a találmány szerinti vegyületeket az I általános képletű bázisokból vagy a sókból készített szokásos gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatjuk, így például külsőleg történő alkalmazáshoz kenőcsöket, krémeket, oldatokat, emulziókat, porokat, aeroszolokat vagy pedig belső alkalmazáshoz tablettákat, drazsékat, kapszulákat, oldatokat, emulziókat, kúpokat, ezeknek a készítményeknek az előállítására a szokásos gyógyászati segédanyagokat használjuk. A találmány értelmében előnyösen olyan összetételű gyógyászati készítményeket állítunk elő, amelyek egy vagy több I általános képletű vegyületből vagy azok farmakológiailag elviselhető, savakkal alkotott sóiból és a szokásos gyógyászati adalékanyagokból állnak. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi példákat adjuk meg. 1. példa 4 g 2,4-diklórbenzil-trifenilfoszfóniumkloridot és 2,2 g 2,4-diklór-co-(imidazol-l-il)-acetofenont feloldunk 100 ml metanolban. Ezután hozzáadjuk 0,2 g nátrium 10 ml metanollal készitett oldatát, és az elegyet 2 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot etilacetátban feloldjuk, és a nem oldódott nátriumkloridot szűréssel eltávolítjuk. Az etilacetátot oldatból 100%-os salétromsav kis feleslegének lassú hozzáadásával, éterben oldva 3,1 g (74%) l,2-bisz(2,4-di klórfenil)-3-(imidazol-l -il)-1 -propén-nitrát cisz-transz-izomer elegyet kapunk, amelynek olvadáspontja 145—152 C°. Benzolból végzett átkristályosítás után körülbelül 2 g egységes transz-izomert kapunk, amelynek olvadáspontja 159-160 C°. 2. példa 4 g 2,4-diklórbenzil-trifenilfoszfóniumkloridot 100 ml abszolút tetrahidrofuránban összekeverünk 3 g butillítiummal (20%-os hexános oldat). A reakcióelegyet 3 órán át keverjük szobahőmérsékleten, majd a 2,4-diklórbenzüidén-trifenilfoszforán így kapott oldatához 2,3 g 4-bróm-co-(imidazol-l - -il)-acetofenont adunk 50 ml tetrahidrofuránban, és a reakcióelegyet 5 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezt követően a tetrahidrofuránt ledesztilláljuk, a maradékot etilacetátban feloldjuk, szűrjük és az oldatból a terméket az 1. példában leírt módon salétromsavval kicsapjuk. n-Butanollal végzett átkristályosítás után 3 g (72%) 1 -(4-brómfenil)-2-(2,4-diklórfenil)-3-(imidazol-l-il)-l-transz-propén-nitrátot kapunk, amelynek olvadáspontja 201 C° 3. példa 2,6 g 4-klórbenzil-foszfonsavdietilésztert, 2,3 g 2-(imidazol-l-il)-6-klórindán-l-ont és 2 g kálium-terc-butanolátot 100 ml benzolban feloldunk, és a reakcióelegyet 10 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Lehűlés után az oldatot jeges vízbe öntjük, a benzolos fázist elválasztjuk és káliumkarbonáttal jól megszárítjuk. Éteres salétromsavval végzett tó csapással 3,3 g (82%) l-(4-klórbenzilidén)-2-(imidazol-l-il)-6-klór-indán-nitrátot kapunk, etanol-izopropiléter elegyből végzett átkristályosítás után tiszta transz-izomert kapunk, amelynek olvadáspontja 137—140 C°. Hasonlóképpen eljárva állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket: 1 -(4-klórfenil)-2-(2,4-diklórfenil)-3- -(imidazol-1 -il)-l -cisz-propén-nitrát, op.: 175 C°, 1 -(4-klórfenil)-2-(2,4-diklórfeml)-3- -(imidazol-1 -il)-l -transz-propén-nitrát, op.: 160 C°, 1,2-bisz(2,4-diklórfenil)-3-imidazol-l -il)-1 -cisz-propén-nitrát, op.: 155 C°, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
