172989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás DL-alanin, 3-fluor-DL-alanin és deutero-3-fluor-DL-alanin rezolválására
MAGYAR SZABADALMI 172989 NÉPKÖZTÁRSASÁG LEÍRÁS Nemzetközi osztályozás: fő# Bejelentés napja: 1977. ül. 04. (ME-2047) Amerikai Egyesült Államok-beli elsőbbsége: C 07 C 101/08, C 07 B 19/00 1976. III. 05. (664 328) ORSZÁGOS Közzététel napja: 1978. VIII. 31. TALÁLMÁNYI HIVATAL Megjelent: 1979. VII. 31. Feltalálók: Tulajdonos: Chemerda John Martin vegyész, Merck and Co., Inc., Rahway, Gal George vegyész, Watchung, New Jersey, New Jersey, Amerikai Egyesült Államok Amerikai Egyesült Államok Eljárás DL-alanin, 3-fluor-DL-alanin és 2-deutero-3-fluor-DL-alanin rezolválására 1 2 A találmány tárgya új eljárás DL-alanin, 3-fluor-DL-alanin és 2-deutero-3-fluor-DL-alanin rezolválására. A felsorolt vegyületek rezolválása útján elkülöníthető, lényegében tiszta D-izomerek (azaz a D-alanin, a 3-fluor-D-alanin és a 2-deutero-3-fluor- 5 -D-alanin) és értékes antibakteriális hatással rendelkeznek, és Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal szemben igen erős növekedésgátló hatást fejtenek ki. A peptid szintézisekben régóta alkalmazzák a 10 0-diketonokat a-amino-savak védelmére. [Chem. Bér., 98, 789 (1965), Tetrahedron 27 1359 (1971)]- Az a-amino-savak /3-diketonokkal védett származékait azok káliumsója [Chem. Bér. 98 789 (1965), J. Óig. Chem. 31 3582 (1966)] vagy 15 diciklohexilarnin-sója [Tetrahedron 27 1359 (1971)] formájában szintetizálták. Azt találtuk, hogy optikailag aktív bázis alkalmazásával a fenti vegyületek kristályos diasztereomer sópáijai állíthatók elő, melyek elválasztásával 20 és a védőcsoport eltávolításával az optikailag aktív izomerek nagy tisztasággal és magas kitermeléssel nyerhetők. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy a DL-alanint, a 3-fluor-DL-alanint vagy a 2-deutero-3- 25 -fluor-DL-alanint 2,4-pentándionnal és valamely rezerváló bázissal, így kininnel, kinidinnel, brucinnal sztrichninnel, D- vagy L-a,N,N-trimetil-benzilaminnal vagy valamely hasonló vegyülettel reagáltatjuk 0,8-1,0: 0,9—1,1 :0,8-1,0 arányban, a képződött 30 diasztereomer sópárt önmagában ismert módon kristályosítással elválasztjuk egymástól, majd a sókból elkülönítjük az optikailag aktív izomereket. Megjegyezzük, hogy a találmány szerinti rezolválási módszer tetszés szerinti racém-a-aminosavak rezolválására alkalmazható. A reakcióban oldószerként 1—5 szénatomos alkanolokat, célszerűen metanolt használunk fel. A reakciót az elegy forráspontján hajtjuk végre, ilyen körülmények között a reakció rendszerint 0,5-3 óra alatt végbemegy. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre vagy ahhoz közel eső hőmérsékletre hűtjük, és rövid ideig (körülbelül 15-60 percig) állni hagyjuk. Ekkor a képződött két diasztereomer sót könnyen elválaszthatjuk egymástól. Abban az esetben például, ha 3-fluor-DL-alaninból indulunk ki és rezolváló bázisként kinint alkalmazunk, szilárd csapadékként az L-izomer sóját különíthetjük el. A szilárd csapadékot szűréssel eltávolítjuk a reakcióelegyből, majd a szűrletet feldolgozzuk. Az L-izomer hozamának növelése érdekében eljárhatunk úgy, hogy a szűrletet vákuumban sziruppá bepároljuk, majd a párlási maradékot olyan oldószerrel kezeljük, amelyben a két izomer sója különböző mértékben eltolódik. 3-Fluor-alanin esetén ilyen oldószerként előnyösen etilacetátot alkalmazunk. Az oldószert fölöslegben adjuk a maradékhoz, majd a kapott elegyet kívánt esetben legföljebb 36 órán át állni 172989
