172963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(4-piperidinil)-n-fenil-amidok és karbamátok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
35 172963 36 300 súlyrész jégecetbe 86 súlyrész 3-metil-4-oxo-1-piperidinkarbonsav-metilésztert és 51,12 súlyrész anilint csepegtetünk, ügyelve arra, hogy a reakcióelegy ne melegedjék 30C°-nál magasabb hőmérsékletre. Ezután az elegybe 25 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten 39 súlyrész káliumcianid minimális mennyiségű vízzel készített oldatát csepegtetjük. A beadagolás után a reakcióelegyet egy hétvégén keresztül szobahőmértékleten keveqük. A kivált terméket leszűrjük, kevés vízben szuszpendáljuk, majd a rendszert gyengén meglúgosítjuk. A terméket leszűrjük és szárítjuk. 93,5 súlyrész 96,4—129,2 C°-on bomlás közben olvadó 4-anilino-4-ciano-3-pipekolin-l-karbonsav-metilésztert kapunk. 920 súlyrész tömény kénsavhoz részletekben, gyors ütemben 250 súlyrész 4-anilino-4-ciano-3-pipekolin-l-karbonsav-metilésztert adunk, miközben az elegy hőmérsékletét jeges hűtéssel 25 C°-nál alacsonyabb értéken tartjuk. A beadagolás után az elegyet 5 órán át 50 C°-on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet zúzott jégre öntjük, és 30 C°-nál alacsonyabb hőmérsékleten ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk. A terméket triklórmetánnal kivonjuk. Az extraktumot híg, vizes ammóniumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot 200 súlyrész 2-propanolból kristályosítjuk. 85 súlyrész terméket kapunk cisz- ás transz-izomerelegy alakjában. A terméket leszűrjük és félretesszük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot tisztítás céljából szilikagélen kromatografáljuk. Az oszlopot egymás után triklórmetánnal, 2% metanolt tartalmazó triklórmetánnal, majd 5% metanolt tartalmazó triklórmetánnal eluáljuk. Az így kapott eluátumfrakciókat egyesítjük és elöntjük. Ezután az eluálást 10% metanolt tartalmazó triklórmetánnal folytatjuk. A frakciókat egyesítjük, bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 18,9 súlyrész 180C°-on olvadó cisz-4-aminokarb onil - 3 -metil-4-fenilamino-1 :piperidinkarbonsav-metilésztert kapunk. Az előzőekben elkülönített cisz-transz izomerelegyet 640 súlyrész 2-propanolból átkristályosítjuk. A kivált csapadékot, amely a transz-izomer, leszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. További 7,8 súlyrész cisz-4-aminokarbonil-3-metil-4-fenilamino-l -piped din-karbonsav-metilésztert kapunk. 30,6 súlyrész cisz-4-aminokarbonil-3-metil-4-fenilamino-1 -piperidin-karbonsav-metilészter, 58,8 súlyrész káliumhidroxid és 270 súlyrész 2-propanol elegyét 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet bepároljuk és a maradékhoz 400 súlyrész vizet adunk. Az elegyet a 2-propanol nyomainak eltávolítása érdekében ismét bepároljuk. A kivált terméket leszűrjük és 3000 súlyrész triklórmetánnal összerázzuk. A fel nem oldódott anyagot leszűrjük és szárítjuk. 220 C°-on olvadó risz-3-metil-4-fenilamino-4-piperidinkarboxamidot kapunk. Az anyalúgot vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. További mennyiségű cisz-3-metil-4-fenilamino-4-piperi-29. példa dinkarboxamidot kapunk, op.: 220 C°. összhozam: 20 súlyrész. 20.5 súlyrész (2-bróm-etil)-benzol, 23,3 súlyrész cisZ'3-metil-4-fenilamino-4-piperidinkarboxamid, 17,5 súlyrész N,N-dietil-etánamin és 105 súlyrész dimetilacetamid elegyét 4,5 órán át 75 C°-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és 750 súlyrész vízbe öntjük. A kivált csapadékot kiszűrjük és triklórmetánban oldjuk. Az oldatot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropiléterben szuszpendáljuk. A nyers terméket kiszűrjük, és tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 5% metanolt tartalmazó triklórmetánt használunk. A tisztított terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk. 19,8 súlyrész 187,8 C°-on olvadó cisz-3-metil-4-fen ilamino -1 -( 2-fenil-etil)-4-piperidinkarboxamidot kapunk. 17.5 súlyrész dsz-3-metil-4-fenilamino-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinkarboxamid, 14,3 súlyrész káliumhidroxid és 74 súlyrész 1,2-etándiol elegyét 40 órán át olajfürdőn, 220—230C°-on keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük és 430 súlyrész vízbe öntjük. Az elegyet szűrjük, és a szűrletet tömény sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott elegyet tömény vizes nátriumhidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk. A kivált olajos anyagot elválasztjuk és vízben oldjuk. Az oldatot tömény vizes nátriumhidroxid-oldattal erősen meglúgosítjuk, majd a kapott, olajat tartalmazó rendszert dietiléterrel mossuk. A vizes fázist elválasztjuk és tömény, vizes nátriumhidroxid-oldattal kezeljük. A kivált terméket leszűrjük, a szűrőn 2-propanonnal és dietiléterrel mossuk, majd vákuumban 80C°-on szárítjuk. 12,8 súlyrész cisz-3- -m e t i 1-4-fenilamino-1 -(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-nátriumsó-hidrátot kapunk. 12,8 súlyrész cisz-3-metil-4-fenilamino-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-nátriumsót 60—70 C°-on 87 súlyrész hexametilfoszforsavtriamidban oldunk. Az oldatot jeges vízzel 16C°-ra hűtjük, majd 2,43 súlyrész metiljodiúot csepegtetünk hozzá. Exoterm reakció indul be, és az elegy 24C°-ra melegedik. A beadagolás után az elegyet 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 200 súlyrész vízbe öntjük. A terméket két részletben toluollal kivonjuk. Az extraktumokat egyesítjük, vízzel néhányszor mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 8,6 súlyrész 100,4 C°-on olvadó cisz-3-metil-4-fenilamino-l(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-metilésztert kapunk. 30. példa 13,7 súlyrész 4-anilino-4-ciano-3-pipekolin-l-karbonsav-metilésztert 54 súlyrész tömény kénsavba csepegtetünk. Exoterm reakció indul be, és az elegy körülbelül 45 C°-ra melegedik. A beadagolás után az elegyet 5 órán át 50 CT -on, majd éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük. Az elegyhez 300 súlyrész zúzott jeget adunk, és nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A terméket kloroformmal kivonjuk. A szerves fázist szűrjük, szárítjuk és bepároljuk, és a maradékot 2-propanolból kristályosítjuk. 6 súlyrész 134C°-on olvadó transz-4-anilino-5 10 15 2G 25 30 35 40 45 50 55 60 65 18
