172963. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új n-(4-piperidinil)-n-fenil-amidok és karbamátok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
29 172963 30 súlyrész 4-metil-2-pentanon elegyét 60 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot diizopropiléter és 2-propanol elegyében hidroklorid-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük és etanol és 2,2’-oxi-bisz-propán elegyéből kristályosítjuk. 20,9 sűlyrész (55%) 1 -( 1 -metil-etil)-4-fenilamino-4-piperidinkarbonsav-etilészter-dihidroklorid-hidrátot kapunk, op.: 148,6 C°. 14. példa A 13. példában leírt eljárással, az ott közöltekkel ekvivalens mennyiségű kiindulási anyagok felhasználásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket szabad bázis, illetve savaddíciós só formájában: 1-(1 -metil-etil)-4-fenilamino-4-piperidinkarbonsav-metilészter-dihidroklorid-hemihidrát, op.: 168,7 C° (hozam: 50 súlyrész), 4-[(3-metoxi-fenil)-amino]-l-(2-propenil]-4-piperidinkarbonsav-metilészter, olajos termék (hozam: 5,2 súlyrész). 15. példa 28,7 súlyrész (2-bróm-etil)-benzol, 34,7 súlyrész 4-anilino-izopekotinsav-etilészter, 25 súlyrész N,N-dietil-etánamin és 162 súlyrész NJí-dimetil-acetamid elegyét 2,5 órán át 75—80 C°-on keverjük. A reakcióelegyet 1000 súlyrész vízbe öntjük, majd 3 x 210 súlyrész dietiléterrel extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, 2 x 200 súlyrész vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot tisztítás céljából szilikagél-oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 2% metanolt tartalmazó triklórmetánt használunk. A kívánt terméket tartalmazó eluátumfrakciókat egyesítjük és bepároljuk. Az olajos maradékot diizopropiléterbó'l kristályosítjuk. 32,7 súlyrész 65 C -on olvadó 4-fenilamino-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-etil észtert kapunk. 16. példa A 15. példában leírt eljárással, az ott közöltekkel ekvivalens mennyiségű kiindulású anyagok felhasználásával állítjuk elő az alábbi vegyületeket szabad bázis, illetve savaddíciós só formájában: 4-[(3-metoxi-fenil)-amino]-l-(2-feniÍ-etil]-4-piperidinkarbonsav-metüészter-oxalát, op.: 184,7 C° (hozam: 0,7 súlyrész), 4-[(4-fluor-fenil)-amino]-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-metüészter-oxalát, op.: 204,3 C° (hozam: 3,3 súlyrész), 4-[(4-metU-fenil)-amino]-l -(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-etilészter-dihidroklorid, op.: 187,6 C° (hozam: 7,6 súlyrész), 4-[(4-metoxi-fenil)-amino]-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-metilészter, op.: 186,9 C° (hozam: 8,1 súlyrész), 4-[(4-trifluormetil-fenil)-amino]-l - -(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-metilészter-hidroklorid, op.: 210,1 C° (hozam: 4,6 súlyrész) és 4-[(4-fluor-fenil)-amino)-l-(2-fenil-etil)-4-piperidinkarbonsav-etilészter-dihidroklorid, op.: 185,6 C° (hozam: 57,2 súlyrész). 17. példa 19 súlyrész 4-(N-anilino)-l-benzil-4-karboxi-piperidin-dihidroklorid, 14,4 súlyrész kénsav és 64 súlyrész etanol elegyét 16 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az oldószert dekantálással eltávolítjuk, és a maradékot vízben oldjuk. A vizes oldatot ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, és toluol és diizopropiléter elegyével extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, magnéziumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Az olajos maradékot 200 súlyrész diizopropiléterben oldjuk, és az oldatba sósavgázt vezetünk. A kivált hidroklorid-sót leszűrjük, 2-propanollal mossuk, és szárítjuk. 11,5 súlyrész 4-(N-anilino)-l-benzil-4-etoxikarbonil-piperidin-dihidrokloridot kapunk, op.: 212-214,4 C°. 101,4 súlyrész 4-anilino-l-benzil-4-piperidinkarbonsav-etilészter 640 súlyrész vízmentes benzollal készített oldatába keverés és forralás közben 172 súlyrész 70%-os benzolos nátrium-dihidro-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluminát és 160 súlyrész vízmentes benzol elegyét csepegtetjük. A beadagolás után az elegyet 2,5 órán át 80 C°-on keverjük, majd lehűtjük és jeges vízbe öntjük. Az elegyet nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és a terméket benzollal kivonjuk. Az extraktumot vízzel kétszer mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot 2-propanol és éter elegyében hidroklorid-sóvá alakítjuk. A sót leszűrjük, 2-propanollal elegyítjük, az elegyet felforraljuk, majd ismét lehűtjük. A kivált terméket leszűrjük, acetonitrillel elegyítjük, az elegyet felforraljuk, majd lehűtjük. A kivált terméket leszűrjük, majd ismert módon a szabad bázissá alakítjuk. A bázist éteres extrakcióval kivonjuk. Az éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Olajos maradékként 56,6 súlyrész 4-anilino-l-benzil-4-piperidin-metanolt kapunk. 18. példa 11 súlyrész 4-anilino-l-benzil-4-piperidinmetanol és 60 súlyrész hexametilfoszforsavtriamid elegyéhez keverés közben, részletekben, szobahőmérsékleten 1 súlyrész 78%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperziót adunk. Az elegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd az elegybe 4,8 súiyrész metiljodidot csepegtetünk. A beadagolás után az elegyet ^szakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízbe öntjük, és a terméket benzollal ki5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
